鼻咽癌調(diào)強放療放射毒性與臨床及放射劑量學(xué)因素的相關(guān)性分析.pdf

1、研究背景:
　　 鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國華南地區(qū)及東南亞常見的惡性腫瘤之一，尤其在我國廣東、廣西、海南、江西、福建、湖南等地高發(fā)，放射治療是公認(rèn)的主要治療手段。由于鼻咽周圍存在著眾多的危險器官(organsat risk，OARs)，常規(guī)放療技術(shù)以及三維適形放療技術(shù)難以避免鼻咽周圍危險器官受到較高劑量照射，從而導(dǎo)致較多嚴(yán)重的放射毒性。隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步與發(fā)展，20世紀(jì)末發(fā)展起

2、來的調(diào)強放療（Intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技術(shù)，可以通過對每一射線束的輸出強度進(jìn)行調(diào)節(jié)，實現(xiàn)在三維空間上適形腫瘤靶區(qū)的劑量分布，降低靶區(qū)周圍危險器官受照劑量，從而達(dá)到提高腫瘤控制率，同時減少正常組織放射毒性(radiation-induced toxicities)、改善患者生存質(zhì)量的目的。鼻咽癌因其原發(fā)灶深居頭顱中央、周圍圍繞眾多危險器官以及靶區(qū)形狀極不規(guī)則等特點，使其迅速成為IMRT技

3、術(shù)的重要適應(yīng)癥。近期大量臨床研究表明，鼻咽癌調(diào)強放療較常規(guī)放療或三維適形放療技術(shù)腫瘤局控率顯著提高，3年局部控制率可達(dá)90％以上;同時其放射毒性明顯減輕。
　　 各種放射毒性嚴(yán)重影響鼻咽癌患者放療后生存質(zhì)量。常規(guī)放療時代，幾乎100％的患者放療后有較嚴(yán)重的口干，60％以上患者有遷延不愈的放射性中耳炎及聽力下降，50％以上的患者結(jié)束放療5年后有吞咽功能和發(fā)音功能障礙;放射性腦病、放射性齲齒、頜骨壞死等也是常見的放射后遺癥。調(diào)強放療

4、技術(shù)可使鼻咽癌極不規(guī)則的靶體積受到足夠劑量照射的同時顯著降低靶區(qū)周圍危險器官的受照劑量，為提高腫瘤局控率同時減輕急性放射毒性、降低遠(yuǎn)期后遺癥發(fā)生率提供了技術(shù)支持。然而，任何新技術(shù)的成熟應(yīng)用都需要一個知識和經(jīng)驗積累的過程，調(diào)強放療技術(shù)的應(yīng)用不僅對放療科醫(yī)師的斷層解剖、影像知識、腫瘤生物學(xué)行為的認(rèn)識提出了更高的要求，對危險器官放射耐受性的認(rèn)識也提出了新的挑戰(zhàn);雖然初步臨床結(jié)果顯示鼻咽癌的調(diào)強放療療效較常規(guī)放療顯著提高的同時部分放射毒性明顯減

5、輕，但在進(jìn)一步降低其放射毒性方面仍存在很大研究和提高空間。本研究擬統(tǒng)計本組2010.3～2011.9接受調(diào)強放療的鼻咽癌患者放射毒性、臨床資料和放射劑量學(xué)資料，分析患者放射性耳毒性（放射性中耳炎與聽力障礙）、唾液腺毒性（口干）、口咽毒性（口咽粘膜反應(yīng)及咽痛程度）和口腔毒性（口腔粘膜反應(yīng)）等鼻咽癌常見急性放射毒性（放療開始-放療后6個月）與其臨床及放射劑量學(xué)因素的相關(guān)性。
　　 目的:
　　 調(diào)強放療是近年開展并推廣應(yīng)用的

6、放射治療新技術(shù)，鼻咽癌是調(diào)強放療的重要適應(yīng)癥。本研究擬分析鼻咽癌調(diào)強放療放射毒性與患者一系列臨床因素和放射劑量學(xué)因素的相關(guān)性，為進(jìn)一步降低鼻咽癌調(diào)強放療放射毒性提供臨床劑量學(xué)參考依據(jù)。
　　 材料與方法:
　　 2010年3月～2011年9月在我組接受調(diào)強放療的鼻咽癌患者80例，所有患者均經(jīng)我院病理科行病理檢查明確診斷，病理類型:非角化性未分化型癌75例(93.75％)，非角化性分化型癌5例(6.25％);具體分期如下（

7、按2010年AJCC第7版分期標(biāo)準(zhǔn)）:Ⅰ期7例(8.8％)，Ⅱ期14例(17.5％)，Ⅲ期34例(42.5％)，Ⅳ期25例(31.3％)。治療前均行鼻咽部+頸部MRI、全身骨掃描、胸部正側(cè)位片、腹部B超（或全身PET/CT），聲導(dǎo)抗、純音測聽等檢查以及三大常規(guī)、血生化等化驗。純音測聽以500，1000，2000，4000Hz聽閾平均值計算氣骨導(dǎo)值，放療前后氣骨導(dǎo)差值≥10dB則認(rèn)為有意義。聲導(dǎo)抗根據(jù)鼓室圖分為A、B、C三型，A型為正常鼓

8、室圖，B型為中耳鼓室積液，C型為咽鼓管功能不良;放療前后聲導(dǎo)抗無變化為A—A、B—B、C—C，惡化為A—C、A—B、C—B，改善為B—C、C—A、B—A。所有患者鼻咽+上頸部（至舌骨水平）全程采取IMRT技術(shù)照射，舌骨水平以下頸部+鎖骨上區(qū)采用頸前半野常規(guī)放療技術(shù)，根據(jù)ICRU50號及62號報告勾畫靶區(qū)及危險器官。放療中、放療結(jié)束時、放療結(jié)束后3個月及6個月按RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級統(tǒng)計其口干、咽痛、聽力改變等放射毒性程度;

9、隨訪中位時間為12月（6～18月）。根據(jù)TPS計劃系統(tǒng)劑量統(tǒng)計表及劑量-體積直方圖，統(tǒng)計各危險器官受照劑量-體積（腮腺的平均劑量、V30、V40、V50;口腔的平均劑量、V30、V50、D5、D10及咽喉部平均劑量、V40、V45、V50、D5、D10）及耳朵各關(guān)鍵結(jié)構(gòu)點劑量（中耳鼓室腔的中心點劑量、咽鼓管峽部中心點劑量、耳蝸中心點劑量、前庭中心點劑量、內(nèi)耳門中心點劑量及上述各點的平均劑量）。
　　 統(tǒng)計學(xué)處理:
　　

10、應(yīng)用SPSS13.0版本統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，三組之間的比較采用單向方差分析(One-Way ANOVA)，如反應(yīng)變量方差齊性則使用Fisher方差分析，如反應(yīng)變量方差不齊則使用近似F檢驗的Welch方法;進(jìn)行兩兩比較時，如三組間的反應(yīng)變量方差齊性則采用LSD法，如三組間的反應(yīng)變量方差不齊，則采用Dunnett's T3法。采用二分類Logistic回歸進(jìn)行單因素及多因素分析患者放療后半年內(nèi)聽力下降與年齡、性別、腫瘤T分期、是否化療、中

11、耳鼓室腔中心點劑量及咽鼓管峽部中心點劑量的相關(guān)性，將單因素分析中P＜0.10的變量納入多因素分析，P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。放療結(jié)束時、放療結(jié)束后3月、放療結(jié)束后6月三個時間點口干情況之間的比較采用多個相關(guān)樣本的非參數(shù)檢驗。采用單因素及多因素多分類Logistic回歸分析法對患者放射性唾液腺毒性（口干）、口咽毒性（口咽粘膜反應(yīng)、咽痛）及口腔毒性（口腔粘膜反應(yīng)）與患者年齡、性別、腫瘤臨床分期、腫瘤T分期、化療等臨床因素以及放射劑量學(xué)因

12、素進(jìn)行相關(guān)性分析，將單因素分析中P＜0.10的變量納入多因素分析，P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。采用ROC曲線得出與放療結(jié)束時口干、急性放射性口腔粘膜炎、急性放射性咽喉部粘膜炎、咽喉部疼痛等有關(guān)的因素的最佳診斷臨界點。
　　 結(jié)果:
　　 80例患者160耳，放療前后電測聽14耳(8.75％)改善，102耳(63.75％)無變化，44耳(27.5％)惡化。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，改善組、不變組與惡化組三組間中耳鼓室腔、內(nèi)耳門、耳蝸

13、、前庭及咽鼓管峽部等五個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的中心點劑量和上述五點的平均劑量均存在顯著差異(F值分別為:7.713、8.786、9.661、8.627、4.990、10.810;P值分別為:0.002、0.001、0.001、0.001、0.008、＜0.001)。兩兩比較結(jié)果，不變組與惡化組的中耳鼓室腔、內(nèi)耳門、耳蝸、前庭及咽鼓管峽部等五個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)中心點劑量及上述五點的平均劑量均存在顯著的差異（P值分別為:0.001、0.001、＜0.001、＜

14、0.001、0.002、＜0.001）;而不變組與改善組及改善組與惡化組之間上述五個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)中心點劑量及平均劑量則無顯著差異(P值均大于0.05)。放療前后聲阻抗18耳(11.25％)改善，95耳(59.38％)無變化，47耳(29.38％)惡化。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，改善組、不變組與惡化組三組間中耳鼓室腔、內(nèi)耳門、耳蝸、前庭及咽鼓管峽部等五個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的中心點劑量和上述五點的平均劑量均存在顯著差異(F值分別為:8.063、9.038、9.062

15、、8.001、4.688、10.679;P值分別為:0.001、0.001、0.001、0.001、0.011、＜0.001)。兩兩比較結(jié)果，不變組與惡化組的中耳鼓室腔、內(nèi)耳門、耳蝸、前庭及咽鼓管峽部等五個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)中心點劑量及上述五點的平均劑量均存在顯著的差異(P值分別為:0.001、＜0.001、＜0.001、0.001、0.003、＜0.001);而不變組與改善組及改善組與惡化組之間上述五個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)中心點劑量及平均劑量則無顯著差異(

16、P值均大于0.05)。治療前后聲阻抗與電測聽不變組的中耳鼓室腔、內(nèi)耳門、耳蝸、前庭及咽鼓管峽部五個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的中心點平均劑量分別為34Gy、39Gy、39Gy、31Gy及58Gy;惡化組的中耳鼓室腔、內(nèi)耳門、耳蝸、前庭及咽鼓管峽部五個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的中心點平均劑量分別為39Gy、45Gy、46Gy、37Gy及62Gy。放療結(jié)束后半年內(nèi)65耳(40.63％)出現(xiàn)聽力下降，95耳(59.37％)聽力較治療前無明顯變化。單因素二分類Logistic回

17、歸分析，年齡、T分期、中耳鼓室腔中心點劑量、咽鼓管峽部中心點劑量與放療后半年聽力下降有關(guān)（P值均小于0.10）;多因素二分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，只有年齡及中耳鼓室腔中心點劑量與放療后半年內(nèi)聽力下降有關(guān)（P值分別為:＜0.001，0.026; OR值分別為:1.056，1.075）。
　　 放療結(jié)束時0～Ⅲ級口干發(fā)生率分別為:0例(0％)、11例(13.8％)、54(67.5％)、15例(18.8％);放療結(jié)束后3月

18、分別為:2例(2.5％)、41例(51.3％)、37例(46.3％)、0例(0％);放療結(jié)束后6月分別為:17例(21.3％)、56例(70％)、7例(8.8％)、0例(0％)。經(jīng)多個相關(guān)樣本非參數(shù)檢驗得出，隨治療后時間的推移口干癥狀逐漸好轉(zhuǎn)（平均秩次分別為2.74，1.99，1.26; P＜0.001）。單因素多分類Logistic回歸分析，年齡、放療前后體重下降、放療前后雙側(cè)耳垂下緣1cm間距改變、腮腺受照平均劑量、腮腺V30、V4

19、0及V50與放療結(jié)束時口干情況有關(guān)（P值均小于0.10）;年齡、腫瘤T分期、放療前后體重下降、放療前后雙側(cè)耳垂下緣1cm間距改變、腮腺受照平均劑量、腮腺V40及V50與放療結(jié)束后3個月口干情況有關(guān)（P值均小于0.10）;年齡、放療前后體重下降、放療前后雙側(cè)耳垂下緣1cm間距改變、腮腺受照平均劑量、腮腺V30、V40及V50與放療結(jié)束后6個月口干情況有關(guān)（P值均小于0.10）。多因素多分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡及腮腺受照平

20、均劑量與放療結(jié)束時口干情況有關(guān)（P值分別為:0.016，0.008; OR值分別為:1.052，1.568）以及與放療結(jié)束后3個月口干情況有關(guān)（P值分別為:0.003，0.005; OR值分別為:1.078，1.784）。而與放療結(jié)束后6個月口干情況有關(guān)的因素有年齡、放療前后體重下降及腮腺受照平均劑量(P值分別為:0.001，0.046，＜0.001;OR值分別為:1.124，1.288，3.438)。經(jīng)ROC曲線得到腮腺平均劑量診斷放

21、療結(jié)束時口干的最佳臨界點為27.2Gy，曲線下面積為0.852(P＜0.001)。
　　 放療過程中急性放射性口腔粘膜炎情況如下:0～Ⅳ級分別為6例(7.5％)，33例(41.3％)，31例(38.8％)，10例(12.5％)，0例(0％)。經(jīng)單因素多分類Logistic回歸分析，腫瘤臨床分期、口腔受照平均劑量、V30、V50、D5及D10與放療過程中急性放射性口腔粘膜炎發(fā)生情況有關(guān)（P值均小于0.10）;多因素多分類Logis

22、tic回歸分析結(jié)果顯示，只有口腔受照平均劑量與放療過程中急性放射性口腔粘膜炎發(fā)生情況有關(guān)(P=0.025，OR=1.490)。ROC曲線得到，口腔受照平均劑量診斷急性放射性口腔粘膜炎的最佳臨界點為32.19Gy，曲線下面積為0.776(P＜0.001)。
　　 放療過程中急性放射性口咽粘膜炎情況如下:0～Ⅳ級分別為0例(0％)，9例(11.3％)，36例(45％)，35例(43.8％)，0例(0％)。單因素多分類Logistic

23、回歸分析，腫瘤臨床分期、誘導(dǎo)化療、同期化療、咽喉部受照平均劑量、V40、V45、V50、D5及D10與放療過程中急性放射性口咽粘膜炎程度相關(guān)（P值均小于0.10）;多因素多分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，只有同期化療、咽喉部V50與放療過程中急性放射性口咽粘膜炎程度相關(guān)（P值分別為:0.032，0.043;OR值分別為:0.242，1.151）。ROC曲線得到，咽喉部V50診斷急性放射性口咽粘膜炎的最佳臨界點為11.03％，曲線下

24、面積為0.826(P=0.001)。
　　 放療過程中咽痛情況如下:0～3級分別為0例(0％)，26例(32.5％)，37例(46.3％)，17例(21.3％)。單因素多分類Logistic回歸分析，腫瘤臨床分期、誘導(dǎo)化療、咽喉部受照平均劑量、V40、V45、V50、D5及D10與放療過程中咽痛程度有關(guān)（P值均小于0.10）;多因素多分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，只有誘導(dǎo)化療、咽喉部受照平均劑量及咽喉部D5與放療過程中咽

25、痛程度有關(guān)（P值分別為:0.009，0.007，0.037; OR值分別為:0.096，1.939，4.250）。ROC曲線得到，咽喉部受照平均劑量及咽喉部D5診斷咽痛的最佳臨界點分別為38.1Gy和54.385Gy，曲線下面積分別為0.911和0.938（P值均小于0.001）。
　　 結(jié)論:
　　 1.鼻咽癌調(diào)強放療后分泌性中耳炎及聽力下降的發(fā)生與中耳及內(nèi)耳結(jié)構(gòu)受照劑量相關(guān)。建議中耳鼓室腔、內(nèi)耳門、耳蝸、前庭、咽鼓管

26、峽部受照劑量分別限制在34Gy、、39Gy、39Gy、31Gy、58Gy以下。
　　 2.放療后口干癥狀的嚴(yán)重程度與患者年齡、腮腺受照平均劑量及放療中體重下降相關(guān)。放療結(jié)束后，腮腺功能可隨著時間的延長逐漸非完全恢復(fù);放療結(jié)束半年后大部分患者為0-Ⅰ級口干。腮腺受照平均劑量＞27.2Gy時，放療后口干顯著較重。建議腮腺受照平均劑量限制在27Gy以下，放療中加強營養(yǎng)支持控制體重下降幅度。
　　 3.急性放射性口腔粘膜炎的嚴(yán)重