女性dystrophinopathy的臨床、病理和基因研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、目的
  Dystrophinopathy是一組因抗肌萎縮蛋白(dystrophin)基因發(fā)生突變引起dystrophin缺陷所導致的一組遺傳性疾病。Dystrophin基因位于Xp21.2,dystrophinopathy遺傳方式為X連鎖隱性遺傳,絕大多數(shù)患者為男性,臨床表現(xiàn)型包括Duchenne型肌營養(yǎng)不良(DuchenneMuscularDystrophy,DMD),Becker型肌營養(yǎng)不良(BeckerMuscularDy

2、strophy,BMD),DMD相關擴張型心肌病(DMD-associateddilatedcardiomyopathy,DCM)。作為一種X連鎖隱性遺傳病,女性攜帶者不應該出現(xiàn)表型。然而,約8%可出現(xiàn)不同程度的癥狀,稱為有癥狀攜帶者(manifestingcarriers,MCs),這其中2%可無該病家族史。對于有癥狀攜帶者來說,其臨床表現(xiàn)相差很大。嚴重者可類似典型DMD表現(xiàn),輕者可僅表現(xiàn)為無癥狀的高CK血癥。
  本研究選取7

3、例臨床病理診斷為女性dystrophinopathy的病人,利用免疫學方法檢測病人肌肉中dystrophin的表達并與男性Duchenne型肌營養(yǎng)不良、Becker型肌營養(yǎng)不良進行比較,其中兩例病人骨骼肌病理dystrophin表現(xiàn)為典型Duchenne型肌營養(yǎng)不良,通過核型分析、基因檢測等方法對其發(fā)病機制進行探討。
  材料和方法
  選取了山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)肌肉病研究室接診的7例臨床和病理診斷為dystrophinop

4、athy的女性病人的肌肉標本,另選病理報告正常的肌肉標本1例、男性Duchenne型肌營養(yǎng)不良1例、男性Becker型肌營養(yǎng)不良1例作為對照。將在液氮預冷后異戊烷速凍的冰凍肌肉標本制成4um冰凍切片,利用抗dystrophinC-terminal、dystrophinRod、dystrophinN-terminal的單克隆抗體做免疫組織化學染色(IHC),并對其中部分病人提取肌組織總蛋白行dystrophin蛋白印跡分析(western

5、blot,WB)。對部分病例行核型分析、基因檢測、X染色體失活分析,以明確其發(fā)病機制。
  結(jié)果:
  IHC結(jié)果分析:7例女性dystrophinopathy病人的肌肉組織中,2例表現(xiàn)為dystrophin完全缺失,5例為部分缺失。
  WB結(jié)果分析:對2例dystrophin完全缺失,2例部分缺失、1例男性Duchenne型肌營養(yǎng)不良、1例正常對照行dystrophin蛋白印跡分析。其中2例女性Duchenne型肌

6、營養(yǎng)不良dystrophin完全缺失與IHC結(jié)果一致。
  核型分析及基因檢測結(jié)果:病例1行DMDMLPA檢測未見異常,核型分析結(jié)果為46,x,t(x;10)(p22.1;pter)。病例2行DMDMLPA檢測及核型分析均未見異常;DMD基因NGS測序檢測到外顯子編碼區(qū)的一個雜合突變:c.10223+1G>A,同時檢測到一個雜合變異:c.2149G>T;外周血X染色體失活偏好檢測:父源性X染色體甲基化程度較低,母源性X染色體甲基化

7、程度較高,二者比例約為10∶90。母源X染色體失活程度高,父源X染色體失活程度低;微陣列比較基因組雜交檢測未見異常。
  結(jié)論:
  1.本研究7例女性dystrophinopathy,2例免疫組化染色表現(xiàn)與男性DMD患者相似,5例表現(xiàn)為dystrophin染色陽性纖維與陰性纖維鑲嵌分布。
  2.對于女性攜帶者,已報道的病例發(fā)病機制為:涉及p21.2的缺失;涉及Xp21.2的染色體重排或一條X染色體完全缺失;X染色體

8、為單親二倍體(UPD);帶有兩個DMD基因突變的復合雜合子;非隨機的X染色體失活(XCI);AR受體突變導致的男性假兩性畸形。本研究中的2例病人的發(fā)病機制為其中兩種。
  3.對于本研究的7個病例,臨床表現(xiàn)和肌活檢抗dystrophin染色之間沒有明顯的相關性,除兩個肌活檢表現(xiàn)為dystrophin基本完全缺失的病例的CK值明顯較其他病例高外,臨床癥狀的嚴重程度與肌活檢表現(xiàn)并未發(fā)現(xiàn)確定的關系。
  4.女性dystrophi

9、nopathy的診斷具有重大的臨床意義。對于高CK血癥的女性患者伴或不伴有肌無力可建議行肌肉活檢檢測其dystrophin有無缺失,絕大多數(shù)女性dystrophinopathy預后較好,但其患擴張型心肌病的可能性較正常人明顯升高,應早診斷、早監(jiān)測、早治療。
  5.dystrophinopathy確定的基因和遺傳方式使得女性dystrophinopathy可通過遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷來避免或降低DMD/BMD患兒或DMD/BMD攜帶者

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