RANKL，PTHrP及P38 MAP Kinase在破骨細胞生成和骨吸收中的作用.pdf

1、在骨轉(zhuǎn)移癌中,腫瘤細胞分泌的甲狀旁腺素相關(guān)蛋白PTHrP(Parathyroidhormone-related peptide),通過刺激成骨細胞/骨髓基質(zhì)細胞高表達RANKL基因,促進破骨細胞的分化,加強破骨細胞的破骨活動,從而導致骨破壞.我們使用新的水溶性的P38 MAP Kinase信號途徑抑制劑Fr167653來研究:1這種新的P38 MAP Kinase信號途徑抑制劑是否能抑制RANKL及PTHrP誘導的破骨細胞形成2 P38

2、 MAP Kinase信號途徑是否參與了骨髓基質(zhì)細胞中的RANKL及OPG的基因表達3建立PTHrP誘導的局部骨吸收動物模型,研究其血鈣水平的變化規(guī)律4在PTHrP誘導的局部骨吸收動物模型上,使用Fr167653抑制P38 MAP,Kinase信號途徑能否抑制PTHrP誘導的骨吸收及高鈣血癥.由于RANKL在破骨細胞生理學中的重要性,我們也克隆表達了該蛋白,為進一步的研究打下基礎(chǔ).結(jié)論:1.抑制P38 MAP Kinase信號途徑可以抑

3、制RANKL誘導的破骨細胞形成.2.抑制P38 MAP Kinase信號途徑可以抑制PTHrP誘導的破骨細胞形成.3.P38 MAP Kinase的抑制劑Fr167653抑制破骨細胞生成的能力隨劑量的增大而增強.4.PTHrP可以上調(diào)骨髓基質(zhì)細胞中RANKL基因的表達,下調(diào)OPG基因的表達.Fr167653不影響PTHrP對骨髓基質(zhì)細胞中OPG和RANKL基因的調(diào)節(jié).P38MAP Kinase信號途徑不參與骨髓基質(zhì)細胞中OPG和RANK

4、L基因的調(diào)節(jié).5.PTHrP在動物體內(nèi)可以誘導局部骨吸收和高鈣血癥.局部骨吸收在注射PTHrP后第三天的8個小時已經(jīng)產(chǎn)生,在24小時后更加明顯.高鈣血癥的產(chǎn)生在第三天以后,并呈波動性變化.6.在體內(nèi),P38 MAP Kinase抑制劑Fr167653可以抑制PTHrP誘導的局部骨吸收,并與給藥劑量和給藥次數(shù)有關(guān).7.在體內(nèi),抑制P38 MAP Kinase的信號途徑不能抑制PTHrP誘導的高鈣血癥.8.從人胎兒肝組織中,采用反轉(zhuǎn)錄多聚酶