腎小管周毛細血管損傷在原發(fā)性惡性高血壓腎損害中意義的初步觀察.pdf

1、研究背景：
　　 惡性高血壓（Malignant Hypertension，MHT）主要表現(xiàn)為嚴重的高血壓(舒張壓≥130mmHg)，常伴有雙側眼底出血和/或滲出，伴或不伴視乳頭水腫；因其起病急，進展快，預后差而受到廣泛關注。惡性高血壓常累及多個靶器官，其中腎臟受累比例高達63％-90%。有關原發(fā)性惡性高血壓腎損害臨床病理與預后相關性的研究并不多，有限的幾項研究，或者病例數(shù)較少，或者沒有腎臟病理資料，結論也不甚一致。近年來的研究

2、提示腎小管周毛細血管（Peritubular Capillary，PTC）和腎臟病理改變、腎功能惡化程度有較好的相關性，但是目前尚未見在惡性高血壓腎損害的病例中報道。在惡性高血壓的起病過程中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS）的活化有重要作用；腎素是RAAS激活的第一步限速酶，90%由腎臟球旁器分泌，但是具體活化機制研究不多。RAAS的激活和PTC的減少等都

3、可能導致或加重腎臟缺氧，啟動缺氧誘導因子(Hypoxia-Inducible Factor，HIF)，調節(jié)機體對缺氧的適應性反應，但在惡性高血壓腎損害中情況不明。本研究回顧性地分析52例病理資料完整的原發(fā)性惡性高血壓腎損害的臨床、病理特點，評價PTC缺失對腎功能和預后的影響，觀察腎臟局部腎素表達細胞的特點，了解HIF-1α表達情況，為進一步研究發(fā)病機制和潛在的干預措施提供一些線索。
　　 研究目的：
　　 1．回顧性觀察

4、原發(fā)性惡性高血壓腎損害病人的臨床和病理特點，初步分析影響預后的相關因素；
　　 2．觀察惡性高血壓病例腎臟PTC缺失的情況，分析其和臨床指標及預后的關聯(lián)性；
　　 3．初步觀察惡性高血壓病例腎臟局部的腎素和HIF-1α表達特點，觀察二者與PTC缺失、臨床病理的相關性。
　　 研究方法：
　　 從2003年1月至2012年3月間在北京協(xié)和醫(yī)院住院的病人中選出52例經(jīng)腎活檢確診的、臨床資料完整的原發(fā)性惡性高血

5、壓腎損害病例，收集其臨床、病理及隨訪資料；定義長期透析(≥3個月)或死亡為終點事件。對腎小球、腎小管間質及腎臟血管病變進行半定量分析；行CD34（小血管內皮細胞特異性標記）免疫組化染色(n=35)，評價PTC缺失程度與對照組（良性腎硬化組17例、腎小球輕微病變組19例）的差異。行腎素和HIF-1α免疫組化染色；對腎組織進行α-SMA和腎素的免疫熒光雙染，觀察腎臟局部腎素和HIF-1α的表達情況。統(tǒng)計方法：連續(xù)變量以均值士標準差的形式表示

6、，計數(shù)資料以構成比表示。統(tǒng)計軟件為SPSS19.0軟件(IBM，USA)。主要統(tǒng)計方法包括t檢驗、卡方檢驗、單因素相關分析和COX比例風險模型等。
　　 研究結果：
　　 1．原發(fā)性惡性高血壓腎損害病例的臨床病理特點
　　 52例病人中以男性為主（男/女12:1），平均年齡為34.0±8.2歲（18-52歲），血壓最高值為收縮壓230.4±25.0mmHg，舒張壓156.4±20.6mmHg。血肌酐(Scr)為4

7、86.8±375.7μmol/L，24小時尿蛋白定量(24hUpro)為1.87±1.50g/24h，21.1%患者需透析支持。病理提示存在不同程度的腎小球硬化；腎小管萎縮、間質纖維化比例為56±20%;微動脈病變以血管閉塞(24.3%)、內皮粘液樣水腫(22.4%)和彈力纖維增生(22.1%)多見。腎小管間質病變與腎小球硬化、微動脈病變比例及微動脈閉塞比例、Scr、24hUpro正相關；微動脈閉塞比例與Scr正相關。出院時病人血肌酐和

8、血壓控制率均顯著改善(P＜0.001)。39例長期隨訪病例的平均隨訪時間29.1±30.1個月，腎臟存活和達終點各18例，其中1例死亡,3例失訪，1年、3年和5年累積腎臟生存率分別為65%、55%和50%。
　　 2．原發(fā)性惡性高血壓腎損害病例的腎小管周毛細血管損傷
　　 PTC面積占皮質比例為2.27±0.74%,顯著低于輕微病變組(3.75±0.79%，P＜0.001)和良性腎硬化組（2.85±0.51%，P=0.0

9、25）。PTC面積比例與血肌酐、是否需透析負相關。COX比例風險模型提示PTC面積減少(RR=13.21，95%CI(1.50，116.69)，P=0.020）和CKD分期(RR=4.38，95%CI(1.46，13.15)，P=0.008)是腎臟不良結局的獨立危險因素。
　　 3．原發(fā)性惡性高血壓腎損害病例的腎素、HIF-1α表達情況
　　 原發(fā)性惡性高血壓病例腎臟局部腎素表達水平顯著高于良性腎硬化組和腎小球輕微病變組

10、，但HIF-1α表達強度無顯著性差異。胚胎期間表達腎素的血管平滑肌細胞重新分泌腎素的再募集可能是RAAS活化的機制。
　　 研究結論：
　　 1．原發(fā)性惡性高血壓患者腎臟受累嚴重，腎臟缺血性改變突出，現(xiàn)有血管病變的指標與臨床相關性欠佳；
　　 2．腎臟PTC缺失與臨床指標相關性好，且可預測腎臟的長期結局；
　　 3．腎臟局部腎素表達強度的升高可能和腎素分泌細胞再募集有關，沒有觀察到局部HIF-1α的異常表