雌激素拮抗劑調(diào)節(jié)乳腺癌耐藥性機制的初步探討.pdf

1、腫瘤耐藥性(Cancer Resistanceto Drug)，系指腫瘤細胞對于藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的作用就明顯下降，除外科手術外，內(nèi)分泌治療是乳腺癌治療的主要手段，以他莫昔芬(Tamoxifen)和托瑞米芬(Toremifene)為代表的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)是最具代表性的內(nèi)分泌治療藥物。盡管他莫昔芬和托瑞米芬在大多數(shù)受體陽性患者中初治有效且耐受良好，但仍有約40～50％的雌激素受體(ER)陽性患者無效，

2、甚至有部分初治敏感者在用藥過程中發(fā)生耐藥而導致疾病進展和死亡。乳腺癌中酪氨酸磷酸酶Shp2(The Src homologyphosphotyrosylphosphatase2)和Grb2協(xié)同結合蛋白2(Grb2 binding protein2，Gab2)常常過表達于乳腺癌組織，而AKT和ERK的活化可以促進細胞的生長增值，并在乳腺癌中活化水平比正常組織水平高。因此本課題利用雌激素17β-雌二醇(EZ)及其拮抗劑他莫昔芬、托瑞米芬在s

3、hp2、gab2以及AKT活化中的作用，探討腫瘤耐藥性的蛋白機制，結果發(fā)現(xiàn)：(1)劑量依賴性的，雌激素能夠促進乳腺癌細胞MCF7中Shp2及其伴侶蛋白Gab2的表達；(2)劑量依賴性的，雌激素可以促進Shp2(Tyr580)、Gab2(Tyr452)的磷酸化和ERK的活化水平；(3)雌激素拮抗劑他莫昔芬和托瑞米芬可以促進乳腺癌細胞MCF7中Shp2及其伴侶蛋白Gab2的表達(4)氟維司群(Fulvestrant)不會阻斷雌激素及其拮抗劑