遺傳性出血性毛細血管擴張癥ALK1基因突變研究.pdf

1、遺傳性出血性毛細血管擴張癥ALKl基因突變研究研究背景遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditary：hemorrhagictelangiectasis,HHT)，又稱Osler-Rendu.Weber綜合征，1864年該病由Sutton首次報道，是一種少見的常染色體顯性遺傳性出血性疾病，外顯率隨年齡增加而增高，40歲時外顯率可高達97％-100％。臨床表現(xiàn)為皮膚粘膜紅色或紫紅色斑狀、點狀、細絲狀或網(wǎng)狀毛細血管擴張?？砂橛衅つw粘膜和內(nèi)

2、臟的反復(fù)出血，最常見的癥狀為鼻出血，還可出現(xiàn)肺動靜脈畸形(PAVM)、腦動靜脈畸形(CAVM)等。，臨床一般可分為HHTl、HHT2兩種表型，HHTl發(fā)病較早，臨床表現(xiàn)較為嚴重，且出現(xiàn)PAVM等的可能性更大。 本病基本病理改變?yōu)檠鼙谧儽　椓w維和平滑肌缺乏、血管迂曲或擴張，部分內(nèi)皮細胞發(fā)生退行性變，內(nèi)皮細胞連接缺損，病變血管可因輕微的外力或血管內(nèi)血流壓力作用發(fā)生破裂而出血。 HHTl型由定位于9q34的ENG基因(e

3、ndoglin，OMIM 131195)突變引起。HHT2型由定位于12q13的ALKl基因(activin receptor-like kinase 1，OMIM 601284)突變引起。到目前為止，所有已經(jīng)報道的ENG基因突變位點已經(jīng)超過160個，ALKl基因突變超過130個，這些突變包括錯義突變、無義突變、剪切位點突變、小片段缺失突變、小片段插入突變等。 目的：報道一個中國漢族HHT2型家系，研究該家系A(chǔ)LKl基因突變情

4、況，為基因診斷和遺傳咨詢提供科學(xué)依據(jù)。 方法:調(diào)查一個中國：HHT2型家系情況，收集整理家系資料并采集該家系成員的外周血樣標本，利用改良鹽析法提取外周血白細胞中的DNA，設(shè)計覆蓋ALK1基因所有外顯子編碼區(qū)及其側(cè)翼的10對引物，通過對PCR反應(yīng)產(chǎn)物直接測序進行序列分析。 結(jié)果：該家系中所有患者均出現(xiàn)ALKl基因的錯義突變c.1010T>C(pL337P)，即第1010位堿基由胸腺嘧啶(T)突變?yōu)榘奏?c)，硬得ALKl