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1、華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文dApoE4在AD發(fā)病中的作用及機(jī)制研究姓名:周潔申請學(xué)位級別:博士專業(yè):生物化學(xué)與分子生物學(xué)指導(dǎo)教師:馮友梅20060410華中科拄乏學(xué)締哥壓學(xué)茬2006屆穗t學(xué)位話iTruncatedApoE4在AD發(fā)病中的作用及機(jī)制研究博士研究生導(dǎo)師周潔馮友梅教授摘要老年性癡呆(Alzheimerdesease,AD)是一種原發(fā)型、成年型、皮層癡呆,其主要病理改變?yōu)樯窠?jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangle
2、s,NFTs)和老年斑(senileplaques,SP)的形成。NFTs的主要成份是過度磷酸化的微管相關(guān)tau蛋白和神經(jīng)細(xì)絲。SP的主要成份是聚集的B淀粉樣蛋白(arnyloidpeptidebeta,A13)。在NFTs和SP中,均發(fā)現(xiàn)了載脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)的存在。統(tǒng)計(jì)資料表明,攜帶有ApoE£4等位基因的個體其NFTs的數(shù)目顯著增加,且NFTs的數(shù)目與AD病人的癡呆程度成正相關(guān)。目前人們普遍認(rèn)為a
3、poe4是AD的易患因素,具有apoe4的個體其患AD病的危險(xiǎn)性升高,并可使AD發(fā)病年齡提前。但其機(jī)制仍未十分明了。最新研究發(fā)現(xiàn),AD患者腦組織中存在截?cái)嗟腶poE4片段(為c末端的272299位氨基酸殘基被蛋白酶水解截去的apoE4片段,以下記為truncatedapoE4);并且在AD腦的NFTs中也存在大量的truncatedapoE4片段,而非全長apoE4。迸一步研究發(fā)現(xiàn):在全長apoE4轉(zhuǎn)基因鼠中僅老齡鼠出現(xiàn)老年斑,幼齡鼠未
4、見病理改變。而truncated—apoE4轉(zhuǎn)基因鼠在幼齡即形成老年斑。這些研究強(qiáng)烈提示truncated—apoE4可能是在AD病變中發(fā)揮作用的apoE4分子。因此,探討truncated—apoE4與AD腦的兩大病理改變之間的聯(lián)系是有關(guān)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題。truncated—apoE4只在C末端缺失了28個氨基酸,此片段并不屬于apoE4已知的功能域。那么此片段的缺失對apoE4的功能產(chǎn)生了什么影響呢本研究從分子水平、細(xì)胞水平和動物
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