Truncated ApoE4在AD發(fā)病中的作用及機(jī)制研究.pdf

1、華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文dApoE4在AD發(fā)病中的作用及機(jī)制研究姓名：周潔申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專(zhuān)業(yè)：生物化學(xué)與分子生物學(xué)指導(dǎo)教師：馮友梅20060410華中科拄乏學(xué)締哥壓學(xué)茬2006屆穗t學(xué)位話iTruncatedApoE4在AD發(fā)病中的作用及機(jī)制研究博士研究生導(dǎo)師周潔馮友梅教授摘要老年性癡呆(Alzheimerdesease，AD)是一種原發(fā)型、成年型、皮層癡呆，其主要病理改變?yōu)樯窠?jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangle

2、s，NFTs)和老年斑(senileplaques，SP)的形成。NFTs的主要成份是過(guò)度磷酸化的微管相關(guān)tau蛋白和神經(jīng)細(xì)絲。SP的主要成份是聚集的B淀粉樣蛋白(arnyloidpeptidebeta，A13)。在NFTs和SP中，均發(fā)現(xiàn)了載脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)的存在。統(tǒng)計(jì)資料表明，攜帶有ApoE￡4等位基因的個(gè)體其N(xiāo)FTs的數(shù)目顯著增加，且NFTs的數(shù)目與AD病人的癡呆程度成正相關(guān)。目前人們普遍認(rèn)為a

3、poe4是AD的易患因素，具有apoe4的個(gè)體其患AD病的危險(xiǎn)性升高，并可使AD發(fā)病年齡提前。但其機(jī)制仍未十分明了。最新研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦組織中存在截?cái)嗟腶poE4片段(為c末端的272299位氨基酸殘基被蛋白酶水解截去的apoE4片段，以下記為truncatedapoE4)；并且在AD腦的NFTs中也存在大量的truncatedapoE4片段，而非全長(zhǎng)apoE4。迸一步研究發(fā)現(xiàn)：在全長(zhǎng)apoE4轉(zhuǎn)基因鼠中僅老齡鼠出現(xiàn)老年斑，幼齡鼠未

4、見(jiàn)病理改變。而truncated—apoE4轉(zhuǎn)基因鼠在幼齡即形成老年斑。這些研究強(qiáng)烈提示truncated—apoE4可能是在AD病變中發(fā)揮作用的apoE4分子。因此，探討truncated—apoE4與AD腦的兩大病理改變之間的聯(lián)系是有關(guān)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)課題。truncated—apoE4只在C末端缺失了28個(gè)氨基酸，此片段并不屬于apoE4已知的功能域。那么此片段的缺失對(duì)apoE4的功能產(chǎn)生了什么影響呢本研究從分子水平、細(xì)胞水平和動(dòng)物