廣東粵西漢族人群CTLa-4、CD40基因多態(tài)性與Graves病易感性的關(guān)聯(lián)分析.pdf

1、[目的]
　　探討中國(guó)廣東粵西漢族人群候選基因CTLA-4、CD40單個(gè)SNP、單體型及SNP-SNP交互作用與Graves病發(fā)病及TRAb水平的關(guān)聯(lián)性，為進(jìn)一步探究Graves病發(fā)病機(jī)制提供線索，并為其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)及早期干預(yù)提供理論依據(jù)。
　　[方法]
　　采用病例-對(duì)照設(shè)計(jì)研究，采集Graves病患者及健康對(duì)照者的一般臨床資料，GD相關(guān)檢查指標(biāo)及外周血樣本;選取覆蓋CTLA-4基因的常見9個(gè)常見SNPrs1024

2、161、rs5742909、rs231775、rs231777、rs231779、rs3087243、rs11571319、rs11571302、rs11571297)，根據(jù)以往研究選定CD40基因與GD相關(guān)的候選位點(diǎn)rs1883832;采用高分辨率溶解曲線法(HRM)對(duì)常見SNP進(jìn)行基因分型;哈代-溫伯格平衡檢驗(yàn)分析種群中基因的隨機(jī)平衡性;采用Pearson卡方檢驗(yàn)及Logistic回歸分析進(jìn)行SNP與Graves病的關(guān)聯(lián)性分析;采用

3、卡方檢驗(yàn)，多因子降維分析法(MDR)等方法分別對(duì)單倍型頻率分布、SNP-SNP交互作用，協(xié)方差分析及廣義線性模型分析(GLM) SNP與TRAb水平的關(guān)系。
　　[結(jié)果]
　　1.CTLA-4、CD40基因多態(tài)性與Graves病的相關(guān)性分析
　　CTLA-4基因中7個(gè)常見SNP(rs1024161、rs5742909、rs231775、 rs231777、rs231779、rs3087243、rs11571319)、C

4、D40基因的SNP rs1883832均符合Hardy-Weinberg平衡(P＞0.01)。運(yùn)用x2檢驗(yàn)及Logistic回歸分析均顯示SNPrs231775、rs3087243及rs1883832的基因型及等位基因分布頻率在正常對(duì)照組和病例組中的分布均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);病例組rs231775的突變等位基因G頻率高于對(duì)照組，是GD易感的危險(xiǎn)因素（ORx2=1.521，95％CI=1.159-1.996;ORLogisti

5、c=1.593，95％CI=1.202-2.112），而rs3087243和rs1883832的突變等位基因A、T則相反（rs3087243:ORx2=0.609，95％CI=0.467-0.794; ORLogistic=0.686，95％CI=0.520-0.903.rs1883832:ORx2=0.636,95％CI=0.497-0.815; ORLogistic=0.610,95％CI=0.472-0.790）;多因素Logis

6、tic回歸分析表明性別、rs231775及rs1883832獨(dú)立與GD發(fā)病易感性相關(guān)。
　　2.CTLA-4基因的連鎖不平衡及單倍型分析
　　粵西漢族正常人群中CTLA-4基因中7個(gè)常見SNP(rs1024161、rs5742909、rs231775、 rs231777、rs231779、rs3087243、rs11571319)連鎖情況分析顯示SNP之間均D'＜50％，r2＜0.3，提示這些SNP之間可能不存在連鎖不平衡（

7、即達(dá)到了連鎖平衡）。單體型分析示較常見有6種單體型，其中TCGCTGC單體型增加GD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)2.565倍（OR=2.565，95％CI=1.883-3.495），而單體型TCACTAC則增加0.096倍（OR=0.096,95％CI=0.042-0.222）。
　　3.CTLA-4、CD40基因中SNP-SNP交互作用分析
　　MDR分析顯示CTLA-4基因SNP rs231775 GG基因型、rs231779 TT基因型及

8、rs3087243 GG基因型之間的交互作用可增加GD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)2.5349倍（OR=2.5349），未發(fā)現(xiàn)CTLA-4、CD40基因SNP之間有交互作用。
　　4.CTLA-4、CD40基因與GD初發(fā)患者TRAb滴度的關(guān)系單因素協(xié)方差分析及多因素廣義線性模型(GLM)分析均顯示家族史、SNPrs1024161、rs231779、rs231775與TRAb水平高低相關(guān)(P均小于0.05):有GD家族史、SNP rs1024161CC

9、基因型、rs231779C-基因型及rs231775GG基因型伴隨較高TRAb滴度，且以上因素獨(dú)立與TRAb水平相關(guān)。
　　[結(jié)論]
　　1.CTLA-4、CD40基因與廣東粵西漢族人群Graves病發(fā)病相關(guān);其中，SNPrs231775突變等位基因G增加GD易感的風(fēng)險(xiǎn)，而SNPrs3087243與rs1883832的突變等位基因A、T則相反;SNPrs231775、rs231779及rs3087243之間的交互作用顯著增加