國產外周動脈雷帕霉素-肝素洗脫支架預防再狹窄研究.pdf

1、本文利用國產外周血管形狀記憶合金支架為平臺，設計了雷帕霉素．肝素．聚丙交酯乙交酯(polylactide coglycotide PLGA)藥膜涂層支架表面，并對該載藥涂層支架的表面性能，血液相容性，降解性能及體外藥物釋放性能及動物體內影像學評價進行了系統(tǒng)的研究，為未來國產外周動脈雷帕霉素．肝素洗脫支架的臨床應用奠定基礎。本研究分為以下三個部分： 第一部分：國產外周動脈雷帕霉素-PLGA藥膜制備及其性能研究 研究目的：評

2、價國產雷帕霉素-PLGA外周動脈洗脫支架藥膜抑制“爆發(fā)釋放”特性。 研究方法：采用自制PLGA與雷帕霉素制成雷帕霉素-PLGA藥膜，并用該藥膜涂層12枚自制鎳鈦合金外周血管支架。觀察支架表面藥物涂層的宏觀形貌，三維形貌和表面粗糙度。并對洗脫支架進行血液相容性，體外降解行為及體外藥代動力學研究。結果：12枚支架藥膜表面光整，層厚均一，未見皸裂、脫落、翹起現(xiàn)象。涂層表面粘附的血小板數量明顯減少，沒有變形和聚集，血小板處于未激活狀態(tài)。

3、PLGA在2周之內降解約20％，在2至6周降解速度逐漸加快直至完全降解。雷帕霉素釋放可持續(xù)50天，24h突釋量11.02％，9天累積釋放量41.23％；30天累積釋放量79.44％。 研究結論：國產雷帕霉素-PLGA外周動脈洗脫支架藥膜涂層均勻光滑，可有效抑制“爆發(fā)釋放”。 第二部分：國產外周動脈雷帕霉素．肝素洗脫支架制備及其性能研究 研究目的：評價國產雷帕霉素．肝素洗脫支架物理性能，生物相容性及體外藥代動力學特

4、性。 研究方法：利用自制噴涂裝置將PLGA與肝素的混合溶液霧化噴出，在涂覆載Sirolimus聚合物涂層的12枚NiTi支架表面形成載肝素聚合物涂層。對載藥涂層支架進行物理性能檢測，降解特性檢測，血液相容性試驗及藥物釋放特性研究。結果：雷帕霉素-肝素支架表面質量良好，與支架有良好的結合力。血液相容性實驗結果表明：PLGA涂層與血小板接觸，血小板粘附量明顯較少，變形較小，未引起大量聚集；載藥的PLGA涂層表面粘附的血小板數量更少，

5、沒有變形，未引起進一步的聚集。載藥涂層的凝血時間長，凝血因子被激活的程度低。體外藥物釋放結果表明：藥物支架在動態(tài)介質中釋放速率明顯快于靜態(tài)；支架第二層與第三層為載雷帕霉素涂層釋放曲線為線性釋放，在第9天時有一個斜率的變化，但仍屬線性釋放。肝素涂層在釋放初期存在突釋，為60％左右，后期釋放較平緩，在一個月左右釋放為總量的70％。 研究結論：國產外周動脈雷帕霉素．肝素洗脫支架具有良好的生物相容性，雷帕霉素及肝素能夠持續(xù)緩慢釋放，提高

6、了洗脫支架的抗凝性能。 第三部分：國產外周動脈雷帕霉素．肝素洗脫支架動物體內影像學研究 研究目的：評價國產雷帕霉素-肝素洗脫支架順應性，可視性及預防再狹窄性能。 研究方法：12枚雷帕霉素．肝素洗脫支架，8枚雷帕霉素洗脫支架，8枚裸支架分別置入14條犬中。嚴格抗凝后，30天造影觀察后1/2處死，60天造影觀察后全部處死。分別觀察支架順應性，可視性；血栓形成；測量支架段直徑，參考節(jié)段內直徑，遲發(fā)丟失，支架內再狹窄率，

7、參考節(jié)段內再狹窄率。結果進行統(tǒng)計分析。結果：全部28枚支架位置良好，無移位，脫落，不張等發(fā)生；支架具有良好的順應性，x線下可視性較強，標記清楚，釋放時無明顯回縮或前跳；30天造影復查，無血栓形成或內膜增生發(fā)生，支架造影劑通過順利。60天復查時，2枚雷帕霉素支架血栓性閉塞，其中1枚對側裸支架內膜增生；1枚雷帕霉素支架．肝素支架和2枚裸支架內膜增生；1枚雷帕霉素支架．肝素支架近端可見血管狹窄性變化。經統(tǒng)計學檢驗，支架置入30天時，雷帕霉素．

8、肝素支架、雷帕霉素支架和裸支架各項指標均無統(tǒng)計學差異。支架置入30天時，雷帕霉素一肝素支架、雷帕霉素支架和裸支架各項指標均無統(tǒng)計學差異。支架置入60天時，雷帕霉素．肝素支架、雷帕霉素支架、裸支架支架段直徑間差別有統(tǒng)計學意義(F：0.049，P<0.05)；經SNK檢驗，雷帕霉素-肝素支架與雷帕霉素支架、裸支架間有差別，差別有統(tǒng)計學意義；裸支架與雷帕霉素支架差別無統(tǒng)計學意義。雷帕霉素．肝素支架、雷帕霉素支架、裸支架支架段直徑間晚期丟失差別