急性藥物性肝損傷住院病例的臨床分析、隨訪及其CYP2E1基因多態(tài)性的臨床研究.pdf

1、背景：急性肝損傷是藥物性肝病最常見的發(fā)病形式，是藥物肝毒性臨床監(jiān)測和防治的重點(diǎn)，也是臨床醫(yī)生執(zhí)業(yè)過程中可能遇到的職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)問題。與發(fā)達(dá)國家臨床研究狀況比較，我國藥物不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)不完善，藥物性肝病臨床研究報(bào)道欠規(guī)范、欠深入，尚缺乏中國藥物性肝損傷的肝藥酶遺傳多態(tài)性臨床研究資料。因此，有必要采用國際公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，相對(duì)規(guī)范地調(diào)查分析急性藥物性肝損傷歷年住院病例診治狀況，進(jìn)而隨訪調(diào)查急性藥物性肝損傷出院后的轉(zhuǎn)歸，并探討與急性藥物性肝損傷發(fā)病

2、有關(guān)的肝藥酶遺傳多態(tài)性問題。 目的：回顧性調(diào)查分析我院近年住院診治急性藥物性肝損傷的狀況及其臨床診治規(guī)律，尋求建立急性藥物性肝損傷的臨床診治線索及其簡便診斷標(biāo)準(zhǔn)；隨訪評(píng)價(jià)急性藥物性肝損傷患者的出院后轉(zhuǎn)歸，研究急性藥物性肝損傷自然史及其進(jìn)一步防治策略；結(jié)合檢測CYP2E1基因型，分析探討中國漢族CYP2E1基因多態(tài)性與急性藥物性肝損傷發(fā)病之間是否存在遺傳敏感性。 方法：回顧性調(diào)查2000年到2007年住院診斷的急性藥物性肝

3、損傷病例數(shù)280例，剔除資料不完整26例，可供實(shí)際分析病例數(shù)254例。采用RUCAM評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)每份病例報(bào)告進(jìn)行關(guān)聯(lián)性量化評(píng)分。并通過門診和電話方式對(duì)同意參加隨訪研究的患者進(jìn)行隨訪研究，記錄每月復(fù)查肝生化的情況，了解肝生化恢復(fù)或加重的過程。采用聚合酶鏈反應(yīng)一限制性片段長度多態(tài)性分析技術(shù)檢測63例藥物相關(guān)性肝損傷患者和70例健康對(duì)照者CYP2E1基因多態(tài)性。 結(jié)果：(1)藥物性肝損傷住院診治數(shù)有升高趨勢。采用RUCAM評(píng)分系統(tǒng)，急

4、性肝損傷與藥物之間的關(guān)聯(lián)性程度及其比例依次為：非常可能占11.4％，很可能占34.3％，可能占50.0％，不大可能占4.3％，無關(guān)占0％。其中≤2分的共11例，認(rèn)為是非藥物相關(guān)性肝損傷，實(shí)際藥物相關(guān)性肝損傷243例納入臨床分析。 (2)重癥藥物性肝損傷25例，住院期間死亡6例，出院后死亡10例，病死率64％，死因?yàn)楦涡阅X病和凝血障礙。1例治愈，另有8例因病情惡化出院，但無法追蹤其后病情變化。@ (3)符合“Hy定律”病例(即肝細(xì)

5、胞型黃疸)死亡率至少為11.9％，而膽汁淤積型/混合型黃疸患者死亡率為2.2％，肝細(xì)胞型黃疸患者死亡率明顯高于非肝細(xì)胞型黃疸(P<0.05)。 (4)可能導(dǎo)致急性藥物性肝損傷的藥物種類最常見為抗結(jié)核藥物、中藥、抗腫瘤藥物，而在重癥/死亡患者中，最常見的藥物是中藥、抗結(jié)核藥物和抗生素。 (5)在有隨訪記錄的70例急性藥物性肝損傷患者中，10例急性肝衰竭患者急性期內(nèi)死亡，1例急性肝衰竭行肝移植，目前存活。在其余59例非重癥肝

6、損傷患者中，進(jìn)行為期至少6個(gè)月的隨訪，平均隨訪時(shí)間28個(gè)月(6-84月)。隨訪資料提示，肝細(xì)胞型肝損傷恢復(fù)較膽汁淤積型和混合型為快(P=0.035)；在3例肝功能持續(xù)異常時(shí)間超過急性期范圍的患者中，2例肝細(xì)胞型肝損傷最終恢復(fù)正常，1例膽汁淤積型肝損傷則因形成肝硬化、腹水而死亡。 (6)CYP2E1 基因型 (CYP2E1c1/c1，CYP2E1c1/c2，CYP2E1c2/c2)和等位基因(c1和c2)頻率在藥物性肝損傷組和正常

7、對(duì)照組分布差異均無顯著性。 結(jié)論：采用國際共識(shí)意見制定的藥物性肝損傷生化指標(biāo)定義、分型及其因果關(guān)系評(píng)價(jià)量表，有助于規(guī)范藥物性肝損傷臨床研究。急性藥物性肝病住院診治數(shù)有升高趨勢，急性重癥藥物性肝損傷死亡數(shù)和惡化出院數(shù)比例大，缺乏有效治療措施。隨訪研究證實(shí)，絕大多數(shù)病例在急性期內(nèi)可完全恢復(fù)正常，預(yù)后良好，少數(shù)病程遷延，個(gè)別可進(jìn)展為肝硬化而死亡。CYP2E1基因具有多態(tài)性，C2等位基因比例明顯高于歐美人群，未發(fā)現(xiàn)CYP2E1基因多態(tài)性