Merlin及其磷酸化在聽神經(jīng)瘤發(fā)病中的作用及其對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的影響.pdf

1、上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文Merlin及其磷酸化在聽神經(jīng)瘤發(fā)病中的作用及其對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的影響姓名：汪照炎申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：耳鼻咽喉-頭頸外科指導(dǎo)教師：吳皓20090501M e r l i n 巧’。最近的研究發(fā)現(xiàn)M e r l i n 的活性與磷酸化有關(guān)循’。M e r l i n 序列中磷酸化位點(diǎn)很多：但直至目前僅發(fā)現(xiàn)5 1 8 位的絲氨酸( S e r i n e 5 1 8 ，S 5 1 8 ) 磷酸化才會(huì)影響M e r

2、 l i n 的活性，從本質(zhì)上來說，M e r l i n 的活性受絲氨酸．蘇氨酸蛋白激酶調(diào)控。5 1 8 位絲氨酸磷酸化時(shí)，M e r l i n 失活；脫磷酸化時(shí)，M e r l i n 活化，具有抑制細(xì)胞生長的作用訂’。當(dāng)N F 2 基因發(fā)生突變時(shí)，M e r l i n 蛋白失去了磷酸化一脫磷酸化位點(diǎn)，從而喪失了抑制活性謂’。我們研究發(fā)現(xiàn)聽神經(jīng)瘤組織中$ 5 1 8 磷酸化m e r l i n 表達(dá)高，而正常對(duì)照中野生型m e

3、 r l i n 表達(dá)高，用磷酸化酶處理聽神經(jīng)瘤標(biāo)本后可以發(fā)現(xiàn)m e r l i n 被去磷酸化，說明在部分聽神經(jīng)瘤組織中，m e r l i n 是以磷酸化的失活狀態(tài)存在。我們的研究結(jié)果首次證實(shí)了聽神經(jīng)瘤的發(fā)病與m e r l i n 蛋白的失活有關(guān)。近年來，對(duì)野生型M e r l i n 蛋白及其突變型的研究發(fā)現(xiàn)，M e r l i n 能抑制R a s ( R a c ) ．R a f - M E K ．E R K ．J N K

4、通路的活性，它的抑制作用是通過影響R a s —R a c 通路的磷酸化過程實(shí)現(xiàn)的，從而在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖@ ，1 0 ’。但其具體作用機(jī)制尚不明了。我們研究中發(fā)現(xiàn)聽神經(jīng)瘤組織中磷酸化M e r l i n 高表達(dá)，同時(shí)磷酸化M E K 和J N K 活性也相應(yīng)的高表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，腫瘤形成。我們的研究初步揭示了臨床上聽神經(jīng)瘤的發(fā)病機(jī)制及其途徑。有研究表明M e r l i n 對(duì)C y c l i n ．D 1 有負(fù)向調(diào)節(jié)作