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文檔簡介
1、背景:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是典型的非器官特異性自身免疫病,其自身免疫異常表型特別豐富,幾乎覆蓋整個免疫系統(tǒng),被公認為是自身免疫病的原型?;颊咄怀霰憩F(xiàn)為血清中出現(xiàn)多種自身抗體,通過免疫復合物等途徑造成多個系統(tǒng)和器官的損害。SLE多見于育齡婦女,與同齡男性之比為9∶1。世界各地報告SLE的發(fā)病率約在10-100/10萬之間,我國SLE的發(fā)病率為70/10萬,而婦女的發(fā)病率約為1/
2、1000。 SLE的病因和發(fā)病機制尚不甚清楚。研究表明,SLE的發(fā)病存在遺傳異質性,主要表現(xiàn)為受遺傳背景、環(huán)境和(或)性激素等因素共同影響。這些因素一方面通過改變DNA的結構,另一方面激活免疫系統(tǒng),造成嚴重的免疫功能異常。SLE的免疫學特征是存在T細胞和NK細胞的功能異常,引起多克隆B淋巴細胞激活,產生多種自身抗體,形成免疫復合物,導致全身多系統(tǒng)、多器官的慢性炎癥損害。機體免疫功能紊亂在SLE的發(fā)生發(fā)展過程中起著至關重要的作用。
3、很多研究已證實,淋巴細胞亞群失衡與SLE的發(fā)生發(fā)展密切相關。SLE中B細胞產生自身抗體呈T細胞依賴性,T細胞在SLE的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。T細胞對自身抗原的識別與反應受MHC的Ⅰ類和Ⅱ類分子決定。SLE患者T細胞異?;罨?,易于產生免疫應答。狼瘡鼠T細胞在低劑量抗原刺激下,即可明顯增殖,IL-2產生大大增高。研究提示,狼瘡相關的T細胞生物學特點發(fā)生了改變,刺激閾值降低,在遭遇自身抗原刺激時易被激活而不表現(xiàn)“無能”狀態(tài)。 殺傷細
4、胞免疫球蛋白樣受體(Killer cell immunoglobulin-like receptors,KIR)是NK細胞和某些T細胞表面表達的一組特異性識別人類主要組織相容性抗原MHC-I類分子的受體,是繼HLA后發(fā)現(xiàn)的具有高度多樣性的免疫調節(jié)基因家族,對NK細胞和T細胞具有重要免疫調節(jié)作用。KIR根據(jù)功能分為抑制性和活化性兩類受體。它們的膜外區(qū)有Ig樣結構域,屬于免疫球蛋白超家族。編碼KIR的基因位于染色體19q13.42,是具有高
5、度多樣性的多基因家族。到目前為止,KIR基因家族已發(fā)現(xiàn)14個編碼基因和2個假基因, KIR基因的多樣性除等位基因多態(tài)性外,還包括單倍型(haplotype)組成基因的多樣性,不同的個體具有不同的KIR基因數(shù)目及種類,這類似于HLA-DR的基因多態(tài)性,是KIR基因多樣性的特征。單倍型根據(jù)基因成分的不同分為A和B兩類。因而KIR基因家族具有更豐富的多樣性。KIR根據(jù)胞漿區(qū)長短和免疫受體酪氨酸抑制性基序ITIM(immunoreceptort
6、yrosine-based inlibitory motify,)的有無,功能上分為抑制性(KIR-L)和活化性(KIR-S)兩種。長的胞內段存在著免疫受體酪氨酸抑制性基序(immunoreceptortyrosine-based inhibitory motif,ITIM),介導免疫細胞的抑制性信號。短的胞內段缺乏ITIM結構,但其跨膜區(qū)有帶正電的賴氨酸,與其他免疫酪氨酸激活基序(ITAM)的分子偶聯(lián)傳導激活性信號。人KIR識別經典的
7、HLA-I類分子,有一定的重鏈α 1多態(tài)性的特異性。KIR2D與HLA-Cw分子結合,KIR2D分子胞外的第一及第二Ig樣結構域分別識別HLA-Cw配體分子的α1和α 2結構域。根據(jù)HLA-Cw分子α1螺旋的第77和80位氨基酸的不同,將HLA-Cw多態(tài)性分子分為兩類:一類為第77位和80位氨基酸分別為天冬酰胺和賴氨酸的HLA-Cw同種異型分子,有CW2、CW4、CW5、CW6,可被KIR2DL1識別;另一類為第77位和80位分別為絲氨
8、酸和天冬酰胺的HLA-Cw同種異型分子,包括CW1、CW3、CW7、CW8,被KIR2DL2及KIR2DL3識別。這兩處氨基酸殘基尤以第80位重要,它區(qū)分出不同的HLA-Cw分子,而第77位氨基酸殘基則決定其對KIR的結合。KIR特異性識別靶細胞表面的MHC-I類分子,傳導激活或抑制信號,在機體先天性和獲得性抗腫瘤免疫、抗病毒免疫應答、免疫自穩(wěn)和耐受等領域發(fā)揮調節(jié)作用。近年來,KIR在自身免疫病中的作用越來越受到重視,在合并血管炎的類風
9、濕關節(jié)炎、血清陰性脊柱關節(jié)?。财げ y屑病、I型糖尿病等均發(fā)現(xiàn)與活性KIR基因異常有關。 目的:分析SLE患者殺傷細胞免疫球蛋白樣受體基因多樣性,探討KIR2D-HLA-Cw受體配體對與系統(tǒng)性紅斑狼瘡易感性的關系,并分析了KIR基因與SLE臨床表型的關聯(lián)性。 方法:1、選取93名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和123名年齡、性別相配比的健康對照,應用PCR/SSP的方法,對KIR基因家族的15個KIR基因(包括KIR2DL1-5,
10、2DS1-5,3DL1-3、3DSl以及2DPl)進行擴增(除KIR2DS5基因外,每個基因均應用2對不同的序列特異性引物),根據(jù)凝膠電泳的結果,對患者和對照組人群15個KIR基因的基因頻率、基因型頻率進行分析比較。 2、用PCR.SSP法測定方法1中88例SLE患者和86例對照HLA-Cw01-08基因表型頻率,并分析KIR-HLA-Cw受體配體對與SLE的相關性。 3、記錄SLE患者的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查,分析KIR
11、基因及KIR2DSl(+)2DL1-HLA-Cw(-)與臨床特征的關系。 結果:1、SLE病例組與對照組基因頻率分布的比較:與對照組相比,SLE病例組中KIR2DSl(p<0.001)、KIR2DL2(p<0.001)基因的陽性率較對照組顯著性升高,其余基因未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義。 2、SLE病例組中不同發(fā)病年齡組間KIR基因分布頻率的比較:將發(fā)病年齡分為≤20歲組、20-40歲組和≥40歲三組,比較KIR基因頻率的分布
12、,差異無統(tǒng)計學意義。 3、SLE病例組與對照組活化型KIR基因個數(shù)的分布:SLE組中攜帶2個或2個以上活化型KIR基因個數(shù)的個體較對照組明顯增多,差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.025)。 4、SLE病例組和對照組基因型的分布:病例組和對照組共檢出57種基因型,病例組中檢出30個基因型,對照組檢出40個基因型。57種基因型中30個已被報道過,27個未見報道。 5、SLE病例組和對照組基因型的比較:病例組3DL3<'+
13、>,2DS2<'->,2DL2<'+>,2DL3<'+>,KIRZ<'+>,2DLl<'+>,2DL4<'+>,3DLl<'+>,3DSl<'->,2DL5<'->,2DS3<'->,2DS5<'->,2DSl<'->,2DS4<'+>,3DL2<'+>基因型陽性率最高,占16.13﹪,與對照組占0.81﹪比較,P<0.001;對照組中3DL3<'+>,2DS2<'->,2DL2<'->,2DL3<'+>,KIRZ<'+>,2DLl<'
14、+>,2DL4<'+>,3DLl<'+>,3DSl<->,2DL5<'->,2DS3<'->,2DS5<'->,2DSl<'->,2DS4<'+>,3DL2<'+>基因型陽性率最高,占19.51﹪,該基因型在SLE組中占5.38﹪,兩組比較P=0.004。差異均有顯著性差別。兩種基因型比較主要是病例組比對照組中多了2DL2和2DSl。 6、KIR2D-HLA-Cw受體配體對在SLE和正常對照組的比較:我們分析了KIR2D-HLA
15、-Cw的受體配體與SLE的關系。結果表明抑制性KIR2D-HLA-Cw受體配對在SLE組和正常對照組的分布頻率,無顯著性差異。分析活化性KIR2D-HLA-Cw在SLE和對照組中的分布頻率,無顯著性差異。 7、活性KIR而相應的抑制性受體配體對缺乏的基因在SLE和正常對照組的比較:我們分析了單獨表現(xiàn)活性KIR而相應的抑制性受體配體對缺乏的基因頻率。發(fā)現(xiàn)SLE組KIR2DS1在其抑制性受體配體對缺失時頻率升高,差異有顯著性。
16、 8、KIR基因與SLE患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查的關系:結果表明:KIR2DS5陽性個體中,脫發(fā)患者數(shù)明顯多于無脫發(fā)患者數(shù),兩者差異有統(tǒng)計學意義(p=0.005);中樞神經系統(tǒng)異常患者中KIR3DS1陽性個體明顯多于陰性個體,兩者差異有顯著性(P=0.013)。KIR基因與系統(tǒng)性紅斑狼瘡自身抗體及免疫球蛋白、補體的無相關性。 9、KIR2DS1(+)2DL1-HLA-Cw(-)與SLE臨床表現(xiàn)及實驗室檢查未見相關性。
17、結論: 1、活化性KIR基因KIR2DS1在其抑制性配體對KIR2DL1/HLA-Cw缺失時,SLE組的基因頻率高于正常人群,可能與SLE發(fā)病相關。當個體單獨表達KIR2DS1,而不表達抑制性KIR-HLA-Cw配對時活化性KIR可以通過HLA-Cw以外的配體活化,NK細胞或T細胞的激活閾值下降,容易產生對自身細胞的免疫攻擊,成為自身免疫性疾病發(fā)生的基礎。 2、SLE患者KIR2DS5可能是出現(xiàn)脫發(fā)的影響因素(P=0.0
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