白斑乳膏的制備與臨床應(yīng)用研究.pdf

1、目的:在復(fù)方氟尿嘧啶乳膏處方的基礎(chǔ)上加入黃芩苷及抗氧化劑亞硫酸氫鈉研制治療外陰營養(yǎng)不良的藥物白斑乳膏，對(duì)組方的合理性進(jìn)行分析，優(yōu)化部分處方組分配比，建立含量測(cè)定方法，考察制劑的皮膚刺激性及穩(wěn)定性，考察制劑的安全性與臨床療效。
　　 方法:組方分析查閱治療外陰營養(yǎng)不良及主藥輔藥的藥理作用文獻(xiàn)，分析匯總，查找主藥、輔藥組方理論依據(jù)。
　　 處方部分組分配比優(yōu)化確定優(yōu)化因素，建立評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用6因素16水平的均勻設(shè)計(jì)

2、，數(shù)據(jù)用均勻設(shè)計(jì)軟件UniformDesignVersion3.00處理得回歸方程，對(duì)方程求最大值得處方理論最佳配比，綜合考慮確定處方最佳配比，并進(jìn)行驗(yàn)證。
　　 含量測(cè)定方法的建立采用高效液相色譜法測(cè)定主藥含量，選擇色譜條件（流動(dòng)相、檢測(cè)波長），考察系統(tǒng)的精密度、穩(wěn)定性、重現(xiàn)性，測(cè)定平均加樣回收率，進(jìn)行測(cè)定方法的驗(yàn)證。
　　 制劑皮膚刺激性與穩(wěn)定性考察采用新西蘭兔對(duì)制劑的皮膚刺激性進(jìn)行試驗(yàn)，建立刺激的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及制劑刺激

3、強(qiáng)度的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，采用單次用藥及多次用藥兩種用藥方式考察制劑的皮膚刺激性;參照《中國藥典》2010版制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，采用影響因素試驗(yàn)查找影響制劑穩(wěn)定性的因素，采用加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)考察制劑的有效期。
　　 臨床療效觀察以復(fù)方氟尿嘧啶乳膏為對(duì)照，采用隨機(jī)對(duì)照的方法考察白斑乳膏治療外陰營養(yǎng)不良的臨床療效，統(tǒng)計(jì)治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)，考察制劑的安全性。
　　 結(jié)果:組方分析氟尿嘧啶、氫化可的松、維生素E均能檢索到用于治

4、療外陰營養(yǎng)不良的案例，證明其組方的合理性;從黃芩苷的藥理作用及外陰營養(yǎng)不良的治療案例分析可推測(cè)黃芩苷用于治療外陰營養(yǎng)不良應(yīng)有較好地療效;從主藥的理化性質(zhì)及制劑均勻性、穩(wěn)定性分析了加入二甲基亞砜及亞硫酸氫鈉的必要性，從外陰營養(yǎng)不良的病理變化分析了加入月桂氮卓酮的必要性，從醋酸氯己定的作用特點(diǎn)分析其做防腐劑的優(yōu)勢(shì)。
　　 處方部分組分配比優(yōu)化根據(jù)均勻設(shè)計(jì)表規(guī)定的配比制備制劑并進(jìn)行綜合評(píng)分，用均勻設(shè)計(jì)軟件UniformDesignVe

5、rsion3.00回歸得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的方程，對(duì)方程求最大值并經(jīng)綜合考慮確定部分組分的配比為:每100g成品含白凡士林10g，十八醇10g，單硬脂酸甘油酯6g，OP乳化劑1g，平平加O2g，二甲基亞砜5g。驗(yàn)證結(jié)果與理論最大值相近。
　　 含量測(cè)定方法的建立經(jīng)選擇確定色譜條件為:AichromBond-AQC18色譜柱(4.6mm×250mm，5μm)，流動(dòng)相為甲醇-0.5％醋酸（含6mmol·L-1庚烷磺酸鈉）(70∶30)，紫

6、外檢測(cè)波長為267nm，流速1.0mL·min-1，進(jìn)樣量10μL，柱溫為室溫。進(jìn)樣后各主藥峰分離度良好，其他組分無干擾。各主藥峰面積與進(jìn)樣濃度線性關(guān)系良好(R2≥0.9998)，日內(nèi)精密度(RSD＜1％)、日間精密度(RSD＜2％)、重現(xiàn)性(RSD＜1.5％)、穩(wěn)定性(RSD＜1％)良好;平均加樣回收率氟尿嘧啶(99.91％，RSD=0.96％)、氫化可的松(99.79％，RSD=0.70％)、黃芩苷(100.10％，RSD=0.44

7、％)、維生素E(99.50％，RSD=0.74％)均較高。
　　 制劑皮膚刺激性與穩(wěn)定性考察皮膚刺激性試驗(yàn)表明制劑單次用藥無刺激性，多次用藥后有輕度刺激，停藥后刺激癥狀逐漸消退。影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明高溫、強(qiáng)光照射為影響制劑穩(wěn)定性的主要因素，加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)結(jié)果表明制劑質(zhì)量穩(wěn)定。
　　 臨床療效觀察白斑乳膏治療鱗狀上皮增生型外陰營養(yǎng)不良治愈率85.71％，總有效率97.62％;治療混合型外陰營養(yǎng)不良治愈率87.50％，總

8、有效率97.50％;治療硬化苔蘚型外陰營養(yǎng)不良治愈率87.50％，總有效率97.50％。白斑乳膏治療硬化苔蘚型及混合型的治愈率、總有效率與復(fù)方氟尿嘧啶乳膏比較均有提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療鱗狀上皮增生型治愈率與復(fù)方氟尿嘧啶乳膏比較有顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。白斑乳膏的不良反應(yīng)發(fā)生率與復(fù)方氟尿嘧啶乳膏比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)論:白斑乳膏組方理論依據(jù)充分，優(yōu)化后的處方合理，含量測(cè)定方法準(zhǔn)確可靠，