干擾素誘導基因LY6E在HIV-1慢性感染中調(diào)節(jié)單核細胞對LPS刺激應答的研究.pdf

1、人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的特征是外周血、淋巴器官以及黏膜組織中的CD4+T細胞數(shù)量的漸進性耗竭。雖然HIV-1感染CD4+T細胞及其他的免疫細胞是病程發(fā)展的主要驅(qū)動力，但艾滋病以及疾病的轉(zhuǎn)歸不僅是病毒的致細胞病變效應所致，更是由于復雜的病毒-宿主間相互作用而最終導致，如免疫系統(tǒng)持續(xù)性活化以及T細胞穩(wěn)態(tài)的失衡。其中，持續(xù)性免疫活化被認為是除了病毒復制水平之外決定疾病進展的重要因

2、素。引起HIV-1相關(guān)免疫活化的因素很多，其中微生物產(chǎn)物從受損胃腸道黏膜轉(zhuǎn)移到系統(tǒng)循環(huán)中是一個重要因素。雖然有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)能夠較好地抑制HIV-1復制，但并不能降低免疫活化至正常水平。因此探究HIV-1感染中固有免疫系統(tǒng)的調(diào)控機制對于控制免疫活化及免疫干預治療策略具有重要意義。
　　慢性感染中由于病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecu

3、larpatterns，PAMP)對固有免疫細胞的長期刺激，導致持續(xù)的免疫活化，Ⅰ型干擾素(typeⅠ interferon，IFN-Ⅰ)大量產(chǎn)生，引起干擾素誘導基因(interferon-stimulatedgenes，ISGs)的表達上調(diào)。盡管大多數(shù)ISGs起到控制病毒復制的重要作用，但其中一些可能發(fā)揮補償性的免疫抑制效應以限制病理性的功能失調(diào)進一步惡化。
　　本研究通過轉(zhuǎn)錄組芯片數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)淋巴細胞抗原6復合體E（lymp

4、hocyte antigen6 complex，locus E，LY6E）在HIV-1進展者血液標本中的表達顯著高于不進展者，并且能被IFN-α誘導表達上調(diào)。進一步檢測感染者的單核細胞中LY6E的表達水平，發(fā)現(xiàn)其與CD4+T細胞數(shù)量降低、CD8+T細胞的免疫活化程度均密切相關(guān)，縱向隨訪表明LY6E表達高的病人病程進展更快。
　　為了進一步研究LY6E在單核細胞介導的固有免疫應答中的作用，通過短發(fā)夾RNA（short hairpin

5、 RNA，shRNA）或小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)技術(shù)沉默了單核細胞中的LY6E，結(jié)果表明單核細胞中的LY6E可負向調(diào)控CD14的表達，并導致LPS刺激引起的固有免疫應答減弱。
　　HIV-1慢性感染中，單核細胞中的LY6E上調(diào)水平與CD14的下調(diào)水平密切相關(guān)。體外實驗表明，未治療的感染者中LPS引起的單核細胞免疫應答要高于健康組和ART治療組。而LY6E依然能夠下調(diào)感染者單核細胞的CD