柔紅霉素和NVP--BEZ235對人髓系白血病KG1a細胞的作用及相關機制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學20t4級碩士學位論文柔紅霉素和NVP—BEZ235對人髓系白血病KGla細胞的作用及相關機制研究EffectsandMechanismofdaunorubicinandNVP—BEZ235onhumanmyeloidleukemiacelllineKGla學位申請人導師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學院答辯委員會主席答辯委員會成員論文評閱人郝晶李玉華教授內科學(血液病學)專業(yè)型碩士研究生第二臨床醫(yī)學院郭琳瑯肖揚羅榮城曾慧

2、蘭宋朝陽王春燕郭琳瑯2014年4月15日廣州摘要節(jié)。P13K處于調節(jié)細胞功能的眾多重要信號通路的關鍵信號位置。P13K是～個脂激酶家族，它們可以催化PIP2磷酸化成為PIP3從而激活下游的蛋白質絲氨酸蘇氨酸激酶(AKT)。AKT又可磷酸化mTORCl來促進蛋白質合成和細胞生長，還可以通過mTORCl來上調血管內皮生長因子等來促進血管生成。mTOR是一種絲氨酸／蘇氨酸激酶，處于PBK信號通路的下游，在細胞中mTOR以mTORI和mTOR2

3、的催化亞基形式存在，該兩種亞基參與細胞基因轉錄、蛋白質翻譯起始等過程。近年來許多研究表明，細胞的惡化與該通路的活性異常相關。所以P13K／AKT／mTOR信號通路作為靶點的抑制劑作為新型抗腫瘤藥物得到世界的廣泛關注。NVPBEZ235是具有瞇唑并喹啉結構的PDK／mTOR混合抑制劑。且前在實體瘤方面已經進入I期／II期臨床實驗階段。NVPBEZ235通過ATP競爭抑制P13K，也可顯著減少mTOR激活P70S6激酶蛋自的磷酸化水平。有研

4、究表明，在實體瘤方面NVPBEZ235表現(xiàn)出細胞周期阻滯在GO／G1期來抑制細胞的增殖，并與馬法蘭、阿霉素等多種藥物有協(xié)同累加作用。然而目前NVP—BEZ235對CD34CD38髓系白血病干細胞的作用仍未見到報道。因此，我們對NVPBEZ235、NVPBEZ235聯(lián)合DNR作用CD34CD38一髓系白血病干細胞KGla細胞株的生物學特性進行研究，為治療急性髓系白血病提供一定的實驗室基礎。表皮生長因子受體通路底物8(Epidermalgr

5、owthfactorreceptorpathwaysubstratenumber8，Eps8)是～種表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)的酪氨酸激酶活化底物，在多種人實體腫瘤標本及細胞系中過表達，并參與腫瘤的形成、增殖和轉移，在人類腫瘤的發(fā)病機理中起著重要的作用，有望成為抑制腫瘤的新靶點。此外，多項研究表明，Eps8參與EGFR信號通路、轉導通路以及有絲分裂信號通路，Eps8蛋白還通過