冬凌草甲素結構修飾和細胞毒活性評價.pdf

1、冬凌草甲素(Oridonin)是從中草藥冬凌草中提取的一種四環(huán)二萜類化合物，體內外實驗證明其有較強的抗腫瘤作用，臨床上曾用于食管癌和肝癌的治療，取得了一定療效，是一種很有前景的抗癌新藥。目前國內外對冬凌草甲素抗腫瘤作用的機制研究比較廣泛。研究認為，冬凌草甲素能通過降低Bcl-2蛋白表達和上調Bax蛋白表達誘導細胞發(fā)生凋亡，抑制腫瘤細胞的生長。冬凌草甲素作為抗腫瘤的先導化合物，由于在水相和油相中溶解度均較差，因此限制了其臨床應用。為解決以

2、上問題，對冬凌草甲素進行結構修飾，以其結構中羥基的反應為基礎，合成一系列衍生物，以期尋找具有臨床應用價值的后選藥物。
　　 本論文以冬凌草甲素為先導化合物，通過乙?；?、縮酮化、磷酸化等反應一共合成了11個冬凌草甲素的衍生物，其結構式如下(圖1)。合成的衍生物均采用硅膠柱層析純化，衍生物結構均經(jīng)質譜和核磁共振譜確證，其中6個為首次合成的新化合物(化合物4,5,8,9,10,11)。為考察冬凌草甲素1位羥基對抗腫瘤活性的影響，合成了

3、化合物1～9，并采用MTT法考察了9種衍生物對三種人源腫瘤細胞(Hela、HT-1080、MCF-7)的細胞毒活性。研究結果顯示部分衍生物對MCF-7腫瘤細胞株具有較高的細胞毒作用，且均強于陽性對照藥順鉑，而對Hela和HT-1080兩種腫瘤細胞株細胞毒活性較低。
　　 為了提高冬凌草甲素在水中的溶解度，合成了冬凌草甲素磷酸酯(化合物10，11)，實驗結果表明化合物11具有良好的水溶性，有希望開發(fā)成水溶性前藥，其進一步的研究正在