胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑Exendin-4復(fù)合骨髓源間充質(zhì)干細(xì)胞輸注促進(jìn)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠胰島功能重建的研究.pdf

1、糖尿病已成為日益嚴(yán)重的人類公共健康問題。糖尿病的發(fā)病的關(guān)鍵是胰島β細(xì)胞數(shù)量下降及功能受損。目前現(xiàn)有的傳統(tǒng)糖尿病治療手段如糖尿病口服藥物及胰島素等并不能完全恢復(fù)胰島β細(xì)胞數(shù)量及其功能，不能阻止其并發(fā)癥及病程進(jìn)展。因而有必要研究新的治療手段以促進(jìn)胰島β細(xì)胞數(shù)目恢復(fù)及功能重建，從而根本上治愈糖尿病。
　　近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)因其所具有的無限增殖能力、多向分化潛能、分泌多種活化因子

2、，調(diào)節(jié)微環(huán)境，活化內(nèi)源性祖細(xì)胞等特性而被廣泛應(yīng)用于多種疾病如神經(jīng)系統(tǒng)、創(chuàng)傷修復(fù)、心血管疾病等。大量動(dòng)物及人體研究發(fā)現(xiàn)，MSCs輸注治療能有效改善糖尿病患者的高血糖，明顯恢復(fù)胰腺β細(xì)胞數(shù)量及其功能，但其機(jī)制卻尚未被完全闡明。目前已有的研究認(rèn)為其可能的機(jī)制有:MSCs通過內(nèi)分泌效應(yīng)促進(jìn)胰腺干細(xì)胞分化為胰島β細(xì)胞;MSCs直接轉(zhuǎn)分化為胰島β細(xì)胞;MSCs促進(jìn)導(dǎo)管細(xì)胞及其他胰島細(xì)胞如α細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為胰島β細(xì)胞。我們之前的研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病中MS

3、Cs治療能通過促進(jìn)胰島再生及減輕外周胰島素抵抗而發(fā)揮其抗糖尿病作用，在1型糖尿病中MSCs很可能通過分泌效應(yīng)而促進(jìn)β細(xì)胞原位再生而發(fā)揮其抗糖尿病作用。然而這種胰島內(nèi)新生的β細(xì)胞功能并不成熟，具體表現(xiàn)在其血糖并不能完全恢復(fù)至正常水平。特別是在1型糖尿病中，MSCs治療后空腹血糖能迅速恢復(fù)至正常水平，但餐后血糖并不能完全恢復(fù)。因而有必要尋找新的治療方式以增強(qiáng)MSCs治療效果，并促進(jìn)新生的β細(xì)胞進(jìn)一步功能成熟，以達(dá)到更好的治療效果。
　

4、　近年來研究發(fā)現(xiàn)一種腸促胰素——胰高血糖素樣肽1(Glucagon-like peptide1，Glp-1)，能以葡萄糖依賴的模式刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，刺激β細(xì)胞內(nèi)胰島素的合成，并能通過促進(jìn)β細(xì)胞增殖，再生及抑制其凋亡對β細(xì)胞起保護(hù)作用。由于Glp-1半衰期極短，其長效類似物Exendin-4由于其相似的促胰島素分泌及合成、β細(xì)胞保護(hù)及促再生作用而廣泛引用。因而我們提出假設(shè):如果將Exendin-4與MSC

5、s復(fù)合治療糖尿病能否促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生及其功能成熟？
　　在本研究中，我們在鏈脲佐菌素（Strepozotocin，STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，分別給予同種異體的大鼠骨髓源間充質(zhì)干細(xì)胞(Bone Marrow derivedMesenchymal Stem Cells，BM-MSCs)輸注和（或）Exendin-4治療，觀察胰島β細(xì)胞的數(shù)量再生及其功能恢復(fù)情況。結(jié)果表明，Exendin-4與MSCs復(fù)合治療能有效改善糖尿病大

6、鼠的高血糖，促進(jìn)胰島內(nèi)β細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)及其功能成熟。其機(jī)制可能為MSCs促進(jìn)胰島內(nèi)α細(xì)胞增生并向β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化從而促進(jìn)β細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)。Exendin-4則能進(jìn)一步促進(jìn)新生β細(xì)胞成熟相關(guān)標(biāo)記物如PDX-1、MafA、GLP-1R、FoxO1等的表達(dá)，提高β細(xì)胞在葡萄糖刺激下的分泌胰島素功能，從而促進(jìn)其功能成熟。本研究為MSCs治療糖尿病提供了新的理論支持，通過復(fù)合Exendin-4治療能有效提高其促進(jìn)胰島再生的效率，將來有可能成為新的糖尿病治