p38絲裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)在地塞米松誘導白血病細胞凋亡中的作用及其分子機制研究.pdf

1、V S f l , S ’8 ‘7 1 1分類號R 7 3 3 ．7題單位代碼：學 號：審回鏊拜太拳博士學位論文1 0 1 5 92 0 0 3 1 6 0 8 l目：p 3 8 絲裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)在地塞米松誘導白血病細胞凋亡中的作用及其分子機翩研究p 3 8 m i t o g e n —a c t i v a t e dP r o t e i nk i n a s em e d i a t e sa p -o p t o

2、 s i s i n d u c e d b yd e x a m e t h a s o n ea n di t s m e c h a -I l i S r I ] i nh u m a nl e u k e m i ac e l I s研究生：一笪煎．導 師： 劉云鵬學科專業(yè)： 內(nèi)科學論文課題起止時間： ．三塑主．壘』二呈堂．芏蘭旦～論文完成時間： 2 0 0 6 年4 月p 3 8 絲裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)在地塞米松誘導白

3、血病細胞凋亡中的作用及其分子機制研究目 的糖皮質(zhì)激素( g l u c o c o r t i e o i d ，G C ) 具有誘導細胞凋亡的作用，是急性淋巴細胞白血病( a c u t el y m p h o b l a s t i c l e u k e m i a ，A L L ) 化療的核心藥物。但初發(fā)急性淋巴細胞白血病中卻有2 0 ％病人表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素耐藥，復發(fā)時8 0 ％將出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素耐藥，有的耐藥程度甚至達到初發(fā)時

4、的3 5 7 倍。糖皮質(zhì)激素耐藥已成為白血病化療失敗并嚴重影響預后的因素之一，給白血病的治療帶來了困難。糖皮質(zhì)激素耐藥機制非常復雜，至今尚無定論。其中凋亡調(diào)控相關(guān)基因的表達和糖皮質(zhì)激素受體的功能不容忽視。在人體內(nèi)存在兩個調(diào)控凋亡的家族：B c l 一2 家族和凋亡抑制蛋白( i n h i b i t o r so fa p o p t o s i s p r o t e i n ，I A P s )家族。l A P s 是細胞內(nèi)一類獨

5、特的抗凋亡蛋白家族，是唯一的內(nèi)源性半胱天冬氨酸蛋白酶( c a s p a s e ) 抑制物。目前已明確了8 種哺乳動物l A P s 。生存素( s u r v i v i n ) 是l A P s 家族的最小成員，在包括白血病在內(nèi)的多種惡性腫瘤中過度表達，伴隨明顯的凋亡抑制，與腫瘤細胞增殖、血管形成及耐藥正相關(guān)。多項研究表明，s u r v i v i n 表達上調(diào)預示著惡性度高、生存期縮短及預后不良，提示其在腫瘤發(fā)生和進展中發(fā)揮

6、重要作用。在前列腺腫瘤細胞中，降鈣素通過上調(diào)s u r v i v i n 的表達抑制了地塞米松( D e x a m e t h a s o n e ，D E X ) 誘導的腫瘤細胞的凋亡。在多發(fā)性骨髓瘤細胞中，雷怕霉素下調(diào)s u r v i v i n 的表達增強了對地塞米松化療的敏感性。這些證據(jù)提示s u r v i v i n 與地塞米松的作用有密切關(guān)系。但是地塞米松誘導急性淋巴白血病細胞C E M 凋亡過程中s u r v i

7、 v i n 變化情況目前尚無相關(guān)報道。半胱天冬氨酸蛋白酶一3 ( c a s p a s e 一3 ) 是c a s p a s e 級聯(lián)反應(yīng)中下游的凋亡終末執(zhí)行分子，受s u r v i v i n 調(diào)控。已有文獻報道三氧化二砷、雄黃等藥物在誘導白血病細胞凋亡時下調(diào)s u r v i v i n 、活化c a s p a s e 一3 。地塞米松在誘導急性淋巴白血病細胞C E M 凋亡過程中是否伴有s u r v i v i n 、