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文檔簡介
1、目的:隨著人民生活水平的提高、生活方式的改變以及人口老齡化進(jìn)程的加速,我國糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)的患病率正在逐年增高,2007-2008年全國糖尿病患病率調(diào)查結(jié)果表明,我國20歲以上成人糖尿病患病率已達(dá)9.7%,據(jù)此推算,我國糖尿病總患病人數(shù)達(dá)9200萬以上,已成為世界第一糖尿病大國。糖尿病成為繼腫瘤、心血管疾病之后的第三大嚴(yán)重威脅人類健康的慢性非傳染性疾病。糖尿病的構(gòu)成以2型糖尿病(type2 diabet
2、es mellitus,T2DM)為主,占90%以上。糖尿病大血管病變是指主動脈、冠狀動脈、腦基底動脈、腎動脈及周圍動脈等發(fā)生病變,以動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)為主要病理基礎(chǔ),它與單純的AS相比病變范圍大、程度重、發(fā)生早。大血管病變是危害最大的糖尿病慢性并發(fā)癥,是我國2型糖尿病患者主要的致殘、致死原因。約80%的2型糖尿病患者死于大血管并發(fā)癥,如心肌梗死、腦卒中等。研究顯示,AS的病理改變與絲裂素活化蛋白激酶(
3、mitogen-activated protein kinases,MAPK)的過度激活有關(guān),p38 MAPK通路屬于MAPK家族,與內(nèi)皮細(xì)胞損傷關(guān)系密切,是參與炎癥反應(yīng)的重要的細(xì)胞內(nèi)通路,由此推測,磷酸化p38 MAPK參與了2型糖尿病大血管病變的發(fā)病過程。阿托伐他汀能夠有效降低血漿膽固醇(total cholesterol,TC)水平,減少低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)的生成,除調(diào)脂作用外,阿
4、托伐他汀還具有抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊的作用。本課題通過高脂、高糖飼養(yǎng)wistar大鼠,建立具有2型糖尿病動脈粥樣硬化特點(diǎn)的動物模型,觀察wistar糖尿病大鼠胸主動脈磷酸化p38 MAPK表達(dá)水平的變化以及阿托伐他汀干預(yù)對磷酸化p38 MAPK表達(dá)水平的影響,探討p38 MAPK與糖尿病大血管動脈粥樣硬化的關(guān)系及阿托伐他汀的干預(yù)作用。
方法:選用4周齡健康雄性wistar大鼠25只,適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后,按照隨機(jī)數(shù)字表將
5、大鼠隨機(jī)分為正常對照組(NC,n=6)和實驗組(EX,n=19),正常對照組采用標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng),實驗組采用高脂高糖飼料喂養(yǎng)(20%的蔗糖、10%的熟豬油、2.5%的膽固醇、1%的膽酸、66.5%的標(biāo)準(zhǔn)飼料)。喂養(yǎng)4周后,實驗組大鼠隔夜空腹腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ,30 mg/kg),正常對照組僅注射等容積的檸檬酸緩沖液。于實驗的第6周測大鼠空腹血糖(fasting blood glucose,F(xiàn)BG),選擇
6、血糖≥7.8 mmol/L者為糖尿病成模標(biāo)準(zhǔn)(19只實驗組大鼠中15只造模成功)。將成模糖尿病大鼠(n=15)隨機(jī)分為2組:2型糖尿病空白對照組(DM,n=7)、2型糖尿病+阿托伐他汀干預(yù)組(ATR,n=8)。阿托伐他汀組給予阿托伐他汀10 mg/kg灌胃,每日一次,正常對照組和糖尿病組給予等量的飲用水灌胃,共8周,實驗過程中阿托伐他汀組1只大鼠死于灌胃。于實驗第14周末空腹后分別測量大鼠體重、血糖,麻醉后心尖取血、分離血清,測定血清T
7、C、甘油三酯(triglyceride,TG)、LDL、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesionmolecule1,ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule1,VCAM-1)及核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor,NF)-κB水平;取胸主動脈縱切后觀察動
8、脈情況,取約1cm予以4%多聚甲醛固定,進(jìn)行HE染色,光鏡下觀察血管病理變化;免疫組織化學(xué)法測胸主動脈中磷酸化p38 MAPK、NF-κB、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractantprotein-1,MCP-1)的蛋白表達(dá)水平。以人工計數(shù)方法統(tǒng)計主動脈組織磷酸化p38 MAPK、NF-κB、MCP-1表達(dá)水平。采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析,所有資料均進(jìn)行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗,正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)
9、準(zhǔn)差((x)±s)表示,非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(最小值,最大值)表示,正態(tài)分布及方差齊的資料,用t檢驗及單因素方差分析,組間兩兩比較采用SNK-q檢驗,不符合正態(tài)檢驗的資料,采用非參數(shù)檢驗,指標(biāo)間的相關(guān)性檢驗采用pearson相關(guān)分析,以P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。
結(jié)果:
1各組大鼠一般情況
正常對照組大鼠狀態(tài)良好,飲食及尿量無明顯變化,體重呈逐漸增加趨勢。糖尿病組及阿托伐他汀組大鼠飲食、尿量有所增加,偶
10、有毛色發(fā)黃、晦暗,毛發(fā)散亂、潮濕、體重下降者,各組大鼠體重差異無統(tǒng)計學(xué)意義(NC320.67±12.04 g;DM326.29±49.74 g;ATR317.43±48.67 g)。
2各組大鼠血清生化指標(biāo)結(jié)果
2.1實驗6周末數(shù)據(jù)
正常對照組大鼠空腹血糖為6.50±0.52 mmol/L,實驗組為15.90±4.85mmol/L,實驗組大鼠空腹血糖較正常對照組明顯升高(P<0.01)。
2.2實
11、驗14周末,三組大鼠生化指標(biāo)
正常對照組:FBG6.33±0.69 mmol/L,TG0.81±0.27mmol/L,TC2.18±0.39 mmol/L,LDL1.24±0.47 mmol/L,HDL1.55±0.33mmol/L,ICAM-175.63±19.52 pg/ml,VCAM-1616.54±54.51 ng/ml,NF-κB78.68±12.15μmol/L。
糖尿病組:FBG12.99±2.07 m
12、mol/L,TG1.83±0.40 mmol/L,TC4.15±0.41 mmol/L, LDL2.53±0.44 mmol/L, HDL0.68±0.23 mmol/L,ICAM-1130.59±16.00 pg/ml, VCAM-1990.19±119.18 ng/ml, NF-κB170.22±21.53μmol/L。
阿托伐他汀組:FBG12.43±2.40 mmol/L,TG1.23±0.33 mmol/L,TC3.
13、07±0.51 mmol/L,LDL1.86±0.28 mmol/L,HDL0.98±0.33 mmol/L,ICAM-1102.61±15.15 pg/ml, VCAM-1809.29±150.27 ng/ml, NF-κB116.13±32.63μmol/L。
糖尿病組和阿托伐他汀組大鼠血糖較正常對照組明顯升高(P<0.05),糖尿病組和阿托伐他汀組大鼠血糖差別無統(tǒng)計學(xué)差異。與正常對照組相比,糖尿病組大鼠血清TG、TC、L
14、DL、ICAM-1、VCAM-1、NF-κB顯著增高(P<0.05),經(jīng)阿托伐他汀干預(yù)治療8周后,阿托伐他汀組各項指標(biāo)較糖尿病組明顯降低(P<0.05),但仍高于正常對照組。糖尿病組及阿托伐他汀組HDL水平較正常對照組降低,阿托伐他汀組HDL水平較糖尿病組有所升高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
3胸主動脈病理改變
胸主動脈切片HE染色鏡下檢查:正常對照組可見血管內(nèi)皮細(xì)胞完整,排列整齊,內(nèi)膜光滑,中膜平滑肌細(xì)胞排列整齊。
15、> 糖尿病組可見主動脈內(nèi)皮細(xì)胞腫大變性,胞核皺縮,內(nèi)膜增厚,可見泡沫細(xì)胞聚集,內(nèi)彈力板斷裂,中膜平滑肌細(xì)胞排列紊亂,可見膠原纖維增生,外膜可見新生毛細(xì)血管
阿托伐他汀組可見血管內(nèi)皮細(xì)胞基本完整,內(nèi)膜偶有增厚,中膜平滑肌細(xì)胞排列基本整齊。
4免疫組化結(jié)果
和正常對照組相比,糖尿病組血管組織磷酸化p38 MAPK、NF-κB、MCP-1表達(dá)水平升高(P<0.05),阿托伐他汀干預(yù)治療8周后,阿托伐他汀組血管組
16、織磷酸化p38 MAPK、NF-κB、MCP-1表達(dá)水平較糖尿病組降低(P<0.05)。pearson相關(guān)分析顯示主動脈磷酸化p38 MAPK蛋白和NF-κB(r=0.406,P=0.001)、MCP-1(r=0.310,P=0.016)蛋白表達(dá)呈顯著正相關(guān)。
結(jié)論:
1 p38 MAPK過度激活參與了糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展。
2阿托伐他汀通過調(diào)脂、降低磷酸化p38 MAPK的表達(dá)以及抗炎機(jī)制,在糖尿病
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