丹參脂溶性成分吸收機(jī)理及促吸收方法研究.pdf

1、現(xiàn)代中藥制劑是中藥現(xiàn)代化的重要體現(xiàn)。而中藥制劑的現(xiàn)代化不僅表現(xiàn)為制劑技術(shù)的“現(xiàn)代化”，更重要的是劑型選擇的理論基礎(chǔ)、處方篩選、工藝優(yōu)化及質(zhì)量評(píng)價(jià)中的評(píng)價(jià)方法與指標(biāo)的“現(xiàn)代化”。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)是研究藥物體內(nèi)規(guī)律的學(xué)科，通過研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，闡明藥物劑型因素、生物因素與藥物效應(yīng)間的關(guān)系。利用生物學(xué)的或體內(nèi)的指標(biāo)研究解決制劑學(xué)問題，如：采用Caco-2細(xì)胞模型考察藥物的膜通透性和胃腸道的吸收機(jī)理、應(yīng)用大鼠原位

2、灌注模型研究藥物的吸收部位和吸收動(dòng)力學(xué)，通過研究大鼠腸肝血管回流模型揭示藥物肝臟代謝規(guī)律等。生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)的模型和方法已經(jīng)開始應(yīng)用于化學(xué)藥品研究。但這些研究手段在中藥制劑，尤其是在復(fù)方中藥制劑中的研究尚未見報(bào)道。 本課題的目的是探索中藥口服給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)中的生物藥劑學(xué)方法。研究工作選擇廣泛應(yīng)用于臨床，對(duì)心血管疾病等有顯著療效的復(fù)方丹七制劑中丹參為目標(biāo)藥材，以其有效部位之一——丹參脂溶性成分為物質(zhì)基礎(chǔ)，選擇其中代表性

3、成分丹參酮Ⅱ A為研究對(duì)象，建立適用于丹參脂溶性成分吸收研究的大鼠原位灌注模型、Caco-2細(xì)胞模型和整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，系統(tǒng)地研究丹參脂溶成分的吸收機(jī)理。結(jié)果顯示，以丹參酮Ⅱ A為代表的丹參脂溶性成分溶解度低，透膜能力強(qiáng)，屬于生物藥劑學(xué)分類中第二類的藥物；吸收過程存在飽和現(xiàn)象，具有載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)特征；不是P-糖蛋白底物。與公認(rèn)P-糖蛋白抑制劑聯(lián)合使用不會(huì)改善其吸收程度；與常用的吸收促進(jìn)劑合用，不會(huì)顯著增加其吸收；常用于與丹參組成復(fù)方的三七

4、中三七皂苷，也對(duì)丹參脂溶性成分的吸收不產(chǎn)生顯著的影響。溶出是限制其口服吸收、導(dǎo)致生物利用度低的原因之一。 針對(duì)上述吸收特點(diǎn)，擬采用藥劑學(xué)手段提高丹參脂溶性成分的溶出速度和程度，以改善其吸收過程。研究結(jié)果表明，包合物會(huì)顯著增加丹參醇提取物中脂溶性成分的溶出速度與程度，但透膜過程不會(huì)因?yàn)榘献饔枚艿揭种?，體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)了包合物可以顯著提高丹參脂溶性成分中丹參酮ⅡA的口服生物利用度。因此改善溶解度是提高丹參脂溶性成分口服生物利用度的有

5、效手段，這個(gè)結(jié)論為開發(fā)有效的丹參酮口服新制劑奠定了基礎(chǔ)。 在對(duì)丹參脂溶性成分吸收影響因素的考察實(shí)驗(yàn)中，將常用的芳香開竅的中藥(冰片、薄荷、藿香油、桂皮油)與丹參醇提取物合用，考察合用后吸收過程是否有所改變。結(jié)果表明，此類傳統(tǒng)中藥對(duì)丹參酮ⅡA的吸收均有一定程度的促進(jìn)作用，此作用與它們能無選擇性的影響上皮細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)有關(guān)。 研究工作用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法評(píng)價(jià)了各模型間的相關(guān)性，結(jié)果表明大鼠原位灌注模型、Caco-2細(xì)胞模型與整體動(dòng)物

6、模型間有一定的定量相關(guān)性，但這種相關(guān)性在0.00 l的檢驗(yàn)水平不顯著。在體和體外的研究方法可以作為研究藥物的吸收機(jī)理、預(yù)測(cè)藥物吸收規(guī)律的有效輔助手段，與體內(nèi)的吸收研究方法結(jié)合應(yīng)用后，綜合評(píng)價(jià)同一藥物的體內(nèi)過程可增加試驗(yàn)結(jié)果分析的可靠性。 以多角度、多生物模型研究中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的吸收機(jī)理，吸收影響因素，探索用生物藥劑學(xué)方法指導(dǎo)中藥制劑的研究模式目前國內(nèi)外未見報(bào)道。本課題研究豐富了生物藥劑學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的研究?jī)?nèi)容，為研制開發(fā)高療效、高質(zhì)量