Na+-牛磺膽汁酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運體（NTCP）800C＞T基因多態(tài)性在中國健康男性體內(nèi)對羅蘇他汀藥代動力學的影響.pdf

1、目的：測定不同NTCP 800C>T等位基因在中國漢族健康人群中的發(fā)生頻率，同時在健康男性體內(nèi)研究NTCP C800>T基因多態(tài)性對羅素他汀藥代動力學的影響。 研究方法：采用聚合酶鏈式反應-限制性片斷長度多態(tài)性(PCR-RFLP)的方法對NTCP 800C>T、OATP1B1 521T>C和CYP2C9*3進行基因型分析。挑選出OATP 521TT和CYP2C9*1/*1野生型純合子的NTCP 800CC型個體6名、NTCP 8

2、00CT型個體5名、NTCP 800TT型個體1人共12人，進行臨床試驗。試驗當日早上空腹口服10mg羅素他汀，分別于0、0．5、1、1．5、2、3、4、5、6、8、10、12、24、48、72小時采5mL外周靜脈血，采血后半小時內(nèi)進行離心和分離血清，運用HPLC-MS法測定血清中羅素他汀藥物濃度，分析比較不同基因型間羅素他汀各藥代動力學參數(shù)的差異。 結(jié)果：對140名健康志愿者進行了NTCP 800C>T基因分型，測得NTCP

3、800C基因頻率為93.9％，NTCP 800T基因頻率為6.1％。等位基因頻率符合Hardy-Weinberg平衡。比較不同基因型間羅素他汀各藥代動力學參數(shù)，NTCP 800CT和TT型個體的AUC<,0-72>和AUC<,0-oc>均明顯高于NTCP 800CC型個體(183.91±72.83 ng.h/mL vs.103.83±28.15ng.h/mL。219.98±98.56 ng.h/mL VS.113.43±33.73ng.

4、h/mL)，差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。NTCP 800CT和800TT型個體的Cmax值是NTCP 800CC型個體的2.5倍(22.00±8.53 ng/mL VS．8.57±3.00ng/mL)，差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。NTCP 800CT和TT型個體的tmax為2.3小時，較NTCP 800CC型個體的tmax4.0小時提前了約1.7小時，差別具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。NTCP 800CC型個體的口服清除率

5、(CL/F)顯著高于NTCP 800CT和TT型個體(93.22±20.76L/h vs．55.98±29.96L/h)，P<0.05具有統(tǒng)計學差別。兩者的消除期半衰期無統(tǒng)計學差別。 結(jié)論：NTCP 800C>T為中國人群中較常見的突變，其基因頻率為6.1％，與以往用直接測序法所測定的美籍華人的基因頻率結(jié)果一致。在排除了OATP1B1和CYP2C9基因多態(tài)的影響因素之后，NTCP 800C>T基因多態(tài)性對羅素他汀在健康者體內(nèi)的藥