主動脈擴張性疾病危險因素分析及發(fā)病機制的探討.pdf

1、主動脈擴張性疾病(aorticaneurysmaldiseases)即主動脈瘤，發(fā)病率里逐年上升趨勢，按照病理分型可分為真性動脈瘤、主動脈夾層(aorticdissecting，AD)和假性動脈瘤，按部位可分為胸主動脈瘤(Thoracicaorticaneurysm)和腹主動脈瘤(Abdominalaorticaneurysm)。主動脈瘤的確切病理機制目前尚不清楚。主動脈瘤已報道的相關(guān)危險因素有男性、高血壓、吸煙、遺傳結(jié)締組織病等，一般

2、認(rèn)為動脈瘤的產(chǎn)生是動脈璧因各種原因發(fā)生的薄弱和改變的血流動力學(xué)相互作用的結(jié)果。新的危險因素和潛在的可能的其他發(fā)病機制有待進一步研究。 血管細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrixproteins，ECMs)可被基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)等蛋白酶降解、破壞，導(dǎo)致動脈中膜受損、血管重構(gòu)，動脈壁失去彈性，不能耐受血流沖擊逐漸膨大形成動脈瘤。細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)子(Extr

3、acellularmatrixmetalloproteinaseinducer，EMMPRIN)通過促進MMPs的表達而在細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)中超重要作用，然關(guān)于EMMPRIN與主動脈瘤關(guān)系的研究國內(nèi)外尚未見報道。 本課題旨在： (1)以主動脈夾層患者及主動脈瘤高危人群為研究對象，結(jié)合超聲多譜勒等檢查，分析主動脈夾層、腹主動脈擴張、主動脈根部擴張的危險因素，并與傳統(tǒng)動脈硬化危險因素比較，分析動脈瘤和動脈粥樣硬化性疾病發(fā)病危險因

4、素的異同點，探索動脈擴張性疾病新的危險因素。 (2)以人主動脈瘤和人主動脈平滑肌細(xì)胞為研究對象，結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)，分析EMMPRIN與主動脈擴張性疾病的相關(guān)性，初步探討主動脈擴張性疾病的發(fā)病機制。 第一部分主動脈擴張性疾病的危險因素分析 研究背景： 我國在主動脈擴張性疾病的流行病學(xué)研究方面尚剛剛起步。結(jié)合我國人群特征，尋找國民動脈瘤高危人群，分析動脈瘤和動脈硬化危險因素的異同點，并探索動脈擴張牲疾病新的

5、危險因素，對今后開展針對性防治工作及提高主動脈瘤的救治率具有重要價值。 (一)主動脈夾層的危險因素分析—脂蛋白(α)與主動脈夾層的相關(guān)研究方法：以52例主動夾層患者為研究對象，檢測常規(guī)血脂[總膽固醇(totalcholesterol)，高密度脂蛋白膽固醇(high-densitylipoprotein,cholesterol，HDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(low-densitylipoproteincholesterol,L

6、DL-C)，甘油三脂(triglycerides，TG)]，血肌酐(creatinine)，尿酸(uricacid)水平及血脂蛋白(a)[Lipprotein(a)]等水平，并以104例年齡和性別匹配的健康者為對照組，用多因素logistic回歸分析等統(tǒng)計方法分析主動脈夾層的可能危險因素。 結(jié)果：(1)主動脈夾層患者中男性及高血壓患者高于對照組；血TG低于對照組；血脂蛋白(a)水平高于對照組。(2)血脂蛋白(a)在非吸煙主動脈夾

7、層患者明顯高于吸煙患者；多元logistic回歸分析表明血脂蛋白(a)是菲吸煙患者發(fā)生主動脈夾層的獨立危險因素(p<0.05)。 (二)中國老年冠心病人群腹主動脈瘤的發(fā)病率調(diào)查方法：以209例大于60歲的冠心病患者為研究對象，以260例非冠心病患者為對照，調(diào)查兩組人群腹主動脈瘤的發(fā)病情況。結(jié)果：老年冠心病人群腹主動脈瘤的發(fā)病率為0.44％，而非冠心病人群腹主動脈瘤的發(fā)病率為0.77％，兩組差別無統(tǒng)計學(xué)意義(p>0.05)。

8、 (三)腹主動脈擴張的危險因素分析—嗜酒、血脂、脂蛋白(α)與腹主動脈直徑的相關(guān)研究方法：以395例(平均年齡66.6±10.3歲)并有動脈硬化性疾病或傳統(tǒng)心血營危險因素的患者為研究對象，超聲檢測腹主動脈直徑，以多因素線性回歸等統(tǒng)計方法分析腹主動脈直徑與煙酒史、糖尿病、血壓、血脂(HDD-C、LDL-C、TC、TG、ApoAI、ApoB)及脂蛋白(a)等的相關(guān)性。 結(jié)果：身高、嗜酒、吸煙，慢性阻塞性肺病(Chronicobst

9、ructivepulmonarydisease，COPD)、脂蛋白(a)與腎下主動脈直徑呈正相關(guān)，而糖尿病、LDL-C/HDL-C，LDL-C和TC/HDL-C增高則是腹主動脈直徑擴張的負(fù)性預(yù)測因子(p＜0.05). (四)主動脈根部擴張的危險因素分析—糖尿病可否阻止升動脈根部擴張？ 方法：以10例2型糖尿病患者和218例年齡、性別匹配的非糖尿病患者為研究對象，超聲檢測主動脈根部直徑的四個水平：①主動脈瓣環(huán)；②瓦氏竇最大

10、直徑；③主動脈上嵴(竇管結(jié)合處)；④近段升主動脈(主動脈管部)，利用多元回歸分析主動脈根部擴張及直徑與年齡、性別、糖尿病、空腹血糖、血脂、血壓、煙酒史等的相關(guān)性。 結(jié)果：糖尿病與主動脈根部擴張呈負(fù)相關(guān)，是主動脈根部備水平直徑的獨立負(fù)性預(yù)測因子；而年齡、身高、高血壓與主動脈根部直徑呈正相關(guān)。 第一部分結(jié)論：主動脈擴張性疾病與動脈粥樣硬化性疾病的危險因素既存在相同點，也有差異之處： 1.中國老年冠心病人群腹主動脈癌的

11、發(fā)病率明顯低于國外報道的高加察人群的發(fā)病率，是否與種族差異有關(guān)有待進一步研究。 2.Lp(a)是主動脈夾層的獨立危險因素，并與腹主動脈直徑呈正相關(guān)。 3.嗜煙、嗜酒、COPD與腹主動脈直徑擴張呈正相關(guān)；而LDL-C/HDL-C，LDL-C和TC/HDL-C與腹主動脈直徑呈負(fù)相關(guān)。 4.糖尿病是主動脈根部及腹主動脈直徑擴張的負(fù)性預(yù)測因子。 第二部分主動脈擴張性疾病發(fā)病機制的探討—EMMPRIN在人動脈瘤中表

12、達升高并可被血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo) 研究背景： 主動脈瘤的確切病理機制目前尚不清楚，血管細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrixproteins，ECMs)始終處于合成、降解的動態(tài)平衡中，在維持主動脈正常組織結(jié)構(gòu)與功能中起著非常重要的作用，細(xì)胞外基質(zhì)可被MMPs等蛋白酶降解、破壞，導(dǎo)致動脈中膜受損，血管重構(gòu)，動脈壁失去彈性，不能耐受血流沖擊逐漸膨大形成動脈瘤，本文第一部分研究提示，Lp(a)、嗜煙、嗜酒、COPD與主

13、動脈直徑呈正相關(guān)，而糖尿病則與主動脈直徑呈負(fù)相關(guān)，結(jié)合以往文獻報道，Lp(a)、煙、酒、COPD和糖尿病可能通過影響血管MMPs的水平面與主動脈擴張性疾病相關(guān)。EMMPRIN可由血管平滑肌細(xì)胞合成，EMMPRIN通過促進MMPs的表達而在細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)中起重要作用，然關(guān)予EMMPRIN與主動脈瘤關(guān)系的研究國內(nèi)外尚未見報道。 方法： 以41例外科胸主動脈瘤(Thoracicaorticaneurysm，TAA，n=26)和

14、腹主動脈瘤(abdominalaorticaneurysm，AAA,n=15)標(biāo)本為研究對象，其中TAA包括StanfordA型胸主動脈夾層(Type-Aaorticdissection，n=12)；StanfordB型胸主動脈夾層(fype-Baorticdissection,n=7)；無夾層的胸主動脈瘤(TAAwithoutdissection,n=7)。并以12例無主動脈瘤的尸解主動脈標(biāo)本為對照，免疫組化半定量法分析EMMPRIN

15、與主動脈瘤的相關(guān)性。以體外培養(yǎng)人主動脈平滑肌細(xì)胞(humanaorticsmoothmusclecells，HASMC)，WesternBlotting分析血管緊張素(Angiotensin，Ang)II刺激對HASMC中EMMPRIN的表達的影響。 結(jié)果： 主動脈瘤中EMMPRIN表達明顯增高，主動脈平滑肌細(xì)胞是主要的表達部位。并有夾層的TAA中EMMPRIN過表達率(68.4％)明顯高于不并有夾層的TAA(14.3％