低氧及其模擬物誘導(dǎo)急性髓系白血病細(xì)胞分化機(jī)制的研究.pdf

1、急性髓細(xì)胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)是具有相似臨床特征但具有不同的疾病病程、遺傳學(xué)異常、臨床特征和治療效果等多種血液疾病的總稱.近幾年來(lái),中國(guó)學(xué)者成功地應(yīng)用三氧化二砷(arsenictrioxide,ATO)通過(guò)誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化和凋亡來(lái)治療ATRA治療后復(fù)發(fā)以及對(duì)ATRA和化療藥物不敏感的難治性APL病人,并在短期內(nèi)得到世界大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)的廣泛證實(shí).然而迄今為止,誘導(dǎo)分化治療模式仍然僅局限于APL

2、.因此,實(shí)現(xiàn)該治療模式在其它類型白血病甚至實(shí)體瘤中的突破一直是各國(guó)腫瘤學(xué)者追求的重要目標(biāo).基于在體外ATO誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化并不比體內(nèi)明顯的事實(shí),我們推測(cè)低氧環(huán)境可能是影響ATO誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化的重要因素之一.在用氯化鈷模擬低氧環(huán)境,研究ATO對(duì)APL細(xì)胞的可能效應(yīng)時(shí),該研究意外地發(fā)現(xiàn)氯化鈷(CoCl<,2>)單獨(dú)處理能夠直接觸發(fā)APL細(xì)胞系NB4細(xì)胞分化.于是,該研究以這一原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)為切入點(diǎn),進(jìn)一步探討了另一種低氧模擬物去鐵胺(DF

3、O)和2％的氧環(huán)境對(duì)細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用,初步提出低氧環(huán)境可能是造血細(xì)胞分化的一個(gè)調(diào)節(jié)因素,其作用可能涉及HIF-1α信號(hào)途徑或HIF-1α可能是AML細(xì)胞分化的共同信息分子,并且低氧或低氧模擬物又不同于ATRA和ATO誘導(dǎo)的分化.這些新的發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對(duì)低氧和HIF-1α基因功能的認(rèn)識(shí),而且對(duì)于深入認(rèn)識(shí)造血細(xì)胞分化和白血病發(fā)病機(jī)制具有重要的理論意義.另一方面,該研究也為誘導(dǎo)分化治療模式在其它類型白血病的突破奠定了重要的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ).該研究提