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文檔簡介
1、去抑制(disinhibition)可使中樞神經(jīng)元興奮性增高,參與學(xué)習(xí)記憶、藥物成癮、慢性痛等重要的生理、病理過程。去抑制在痛覺調(diào)制中的作用逐漸被認(rèn)識。疼痛包括感覺分辨和情緒體驗兩種成分,痛情緒給病人帶來無盡的情感折磨。大量研究提示前扣帶皮層(ACC)在痛情緒中發(fā)揮重要作用,現(xiàn)有研究多著眼于谷氨酸介導(dǎo)的興奮性系統(tǒng),而有關(guān)ACC內(nèi)去抑制的研究至今鮮有報道。
本研究采用腦薄片全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)結(jié)合動物行為學(xué)方法對ACC內(nèi)去抑制的
2、功能及可能機制進行初步探索,得到以下主要結(jié)果:
1.首次觀察到去除GABAA受體介導(dǎo)的抑制作用顯著增強ACC內(nèi)的多突觸興奮性傳遞。正常外液灌流時,電刺激ACC腦片第Ⅱ/Ⅲ層,可在第V層錐體細(xì)胞上引起潛伏期短且恒定的單突觸反應(yīng),稱之為“早反應(yīng)”。在灌流液中加入GABAA受體拮抗劑bicuculline(10μM)去除GABAA受體介導(dǎo)的抑制作用,四分鐘后同樣的刺激可引起潛伏期較長且不恒定的“晚反應(yīng)”,繼續(xù)灌流bicucull
3、ine,“晚反應(yīng)”還會進一步增大。高濃度二價陽離子(4.2 mM Mg2+,7.0 mM Ca2+)的外液可阻斷“晚反應(yīng)”,并且“晚反應(yīng)”不能跟隨較高頻率的電刺激,這說明“晚反應(yīng)”為多突觸反應(yīng)。GABAB受體拮抗劑saclofen(250μM)或甘氨酸受體拮抗劑strychnine(0.5μM)均不能引起與bicuculline相似的效應(yīng)。藥理學(xué)分析顯示,“早反應(yīng)”和“晚反應(yīng)”均可被谷氨酸受體拮抗劑DNQX(10μM)和AP-V(50μ
4、M)所阻斷,表明去除ACC內(nèi)GABAA受體介導(dǎo)的抑制作用可大大增強ACC內(nèi)的興奮性突觸傳遞。
2.為進一步分析GABA去抑制在痛情緒調(diào)控中的作用,本研究采用動物行為學(xué)方法,在大鼠福爾馬林誘導(dǎo)的條件位置回避(F-CPA)模型上,觀察ACC內(nèi)微量注射GABAA受體激動劑muscimol對痛情緒反應(yīng)的影響。對照組動物訓(xùn)練后對福爾馬林匹配室產(chǎn)生明顯回避,回避分?jǐn)?shù)為191±44s(n=8)。福爾馬林訓(xùn)練前,在ACC內(nèi)微量注射musc
5、imol(10 mM,0.6μL)可阻斷F-CPA的形成,回避分?jǐn)?shù)為-4±25s(n=8);但muscimol對福爾馬林引起的急性痛行為沒有明顯影響。這提示ACC內(nèi)GABA能去抑制可能參與痛厭惡情緒的誘導(dǎo)。
3.首次觀察到多巴胺通過D2受體和突觸后機制抑制ACC第V層錐體細(xì)胞上的抑制性突觸后電流(IPSC)。用谷氨酸受體拮抗劑DNQX(10μM)和AP-V(50μM)阻斷興奮性傳遞后,在ACC腦片第Ⅱ/Ⅲ層給予刺激可在第Ⅴ
6、層錐體細(xì)胞上記錄到抑制性突觸后電流(IPSC),此IPSC可被bicuculline(10μM)阻斷。灌流給予多巴胺(50μM)可抑制IPSC幅度至對照水平的70.7±7.1%(n=14)。D2受體激動劑quinpirole(10μM)也可抑制IPSC,而D1受體激動劑SKF38393(10μM)對IPSC沒有明顯影響;同時,多巴胺對IPSC的抑制作用可被D2受體拮抗劑eticlopride(5μM)所阻斷,而D1受體拮抗劑SCH233
7、90(10μM)則不能翻轉(zhuǎn)多巴胺對IPSC的抑制作用,這些結(jié)果顯示多巴胺通過D2受體抑制IPSC。此外,多巴胺可抑制局部給予GABA誘導(dǎo)的電流,而多巴胺對配對刺激所引起反應(yīng)的幅度之比率沒有影響,這提示多巴胺通過突觸后機制抑制IPSC。
綜合以上結(jié)果可得出以下結(jié)論:ACC內(nèi)GABA能去抑制可增強ACC內(nèi)的多突觸興奮性傳遞,并可能參與痛相關(guān)情緒的形成;多巴胺通過D2受體和突觸后機制抑制ACC第V層錐體神經(jīng)元的IPSC,這可能為
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