細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和腦紅蛋白參與肢體缺血預(yù)處理誘導(dǎo)的腦缺血耐受.pdf

1、缺血性腦病是神經(jīng)科常見(jiàn)病多發(fā)病之一，致殘率和死亡率較高，嚴(yán)重危害人類(lèi)的健康。預(yù)先短暫的亞致死性缺血刺激可增強(qiáng)組織器官對(duì)損傷性缺血的耐受性，此現(xiàn)象被稱(chēng)為缺血預(yù)處理。最先在心臟發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)處理的保護(hù)作用，隨后這種經(jīng)典的同一器官缺血預(yù)處理現(xiàn)象相繼在許多種屬的不同組織器官包括腦得到了證實(shí)。近來(lái)，隨著缺血預(yù)處理研究的深入，發(fā)現(xiàn)了遠(yuǎn)隔器官缺血預(yù)處理現(xiàn)象，為采用非生命器官的短暫亞致死性缺血預(yù)處理對(duì)抗心腦等生命器官的缺血/再灌注損傷提供了線(xiàn)索。目前許多關(guān)

2、于遠(yuǎn)隔預(yù)處理的研究是針對(duì)心臟和腎臟的。我室最近研究證實(shí)雙后肢缺血預(yù)處理(limbischemicpreconditioning，LIP)可減輕隨后即刻發(fā)生的嚴(yán)重腦缺血再灌注引起的海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元遲發(fā)性死亡和凋亡，產(chǎn)生腦保護(hù)作用，但LIP腦保護(hù)作用的機(jī)制尚不清楚。 細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellularsignal-regulatedkinases，ERK1/2)是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activate

3、dproteinkinases，MAPK)家族的經(jīng)典轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一。傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為ERK通路在促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞增殖、分化及抑制細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。活性ERK1/2(Phosphorylated-ERK1/2，pERK1/2)經(jīng)核轉(zhuǎn)位導(dǎo)致核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子(如Elk1，ATF2，Sap-1α，c-myc，STAT等)和一些激酶激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的靶基因如即早基因(IEG，如c-fos)、后期效應(yīng)基因和熱休克基因等的表達(dá)，促進(jìn)蛋白合成，完成對(duì)細(xì)

4、胞外刺激的反應(yīng)。因此其在缺血預(yù)處理保護(hù)作用中的研究日漸受到重視，已有多項(xiàng)研究表明ERK可能參與缺血預(yù)處理的保護(hù)作用，但其是否參與LIP的腦保護(hù)作用尚有待于闡明。 2000年德國(guó)學(xué)者Burmester在Nature上首次報(bào)道，在人和小鼠腦內(nèi)存在一類(lèi)新的攜氧蛋白—腦紅蛋白(Neuroglobin，Ngb)。斑點(diǎn)雜交研究發(fā)現(xiàn)NgbmRNA在大腦皮層、海馬和丘腦等部位表達(dá)，缺血缺氧可使NgbmRNA表達(dá)上調(diào)，其表達(dá)上調(diào)程度與相應(yīng)區(qū)域?qū)θ?/p>

5、血缺氧的耐受性呈正相關(guān)。Ngb的表達(dá)越高，組織對(duì)缺血缺氧的耐受性越強(qiáng)。這些現(xiàn)象提示Ngb在腦缺氧的適應(yīng)性保護(hù)反應(yīng)過(guò)程中可能起重要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)的Ngb表達(dá)可被ERK1/2特異性抑制劑PD98059所阻斷，表明缺氧可能通過(guò)啟動(dòng)ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)通路誘導(dǎo)Ngb表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。鑒于ERK1/2及Ngb均在不同的缺氧環(huán)境下存在神經(jīng)保護(hù)作用，我們有理由推測(cè)其在LIP抗腦缺血/再灌注損傷中可能發(fā)揮保護(hù)作用。