人大腸腫瘤中尿激酶型纖溶酶原激活物和內(nèi)皮抑素的表達(dá)與血管新生的關(guān)系.pdf

1、大腸癌是常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在世界不同地區(qū)差異很大，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的地區(qū)發(fā)病率高，經(jīng)濟(jì)落后的地區(qū)發(fā)病率低。近二十年來(lái)，隨著經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，人們生活水平的逐步提高，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類健康。大腸癌病因尚不十分清楚，一般認(rèn)為與飲食等環(huán)境因素以及遺傳因素有關(guān)。與其他惡性腫瘤的生物學(xué)行為一樣，大腸癌同樣具有侵襲與轉(zhuǎn)移的特征。而且，由于大腸癌的早期臨床癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已屬中、晚期，使得早期診斷率很低，治愈率大大降低，預(yù)后差

2、。因此，對(duì)大腸癌侵襲與轉(zhuǎn)移機(jī)制方面的研究非常必要和重要，其意義在于可以通過(guò)阻止腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，配合手術(shù)、放療、化療等手段對(duì)腫瘤進(jìn)行綜合治療，從而提高大腸癌的治愈率，改善患者預(yù)后。 腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的機(jī)制非常復(fù)雜，腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是個(gè)多階段、多步驟、多因素、多基因的發(fā)展過(guò)程，是腫瘤細(xì)胞與機(jī)體(宿主)雙方相互作用的結(jié)果。腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移與其自身分泌蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)密切相關(guān)。這些蛋白酶包括絲氨酸蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、半

3、胱氨酸蛋白酶以及天冬氨酸蛋白酶，其中以前兩者較重要。目前，在已知的蛋白酶中，絲氨酸蛋白酶類備受關(guān)注。其中，尿激酶型纖溶酶原激活劑(urokinase-typeplasminogenactifator，uPA)與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)之一。它與其受體(urokinase-typeplasminogenactivatorreceptor，uPAR)、抑制劑(plasminogenactivatorinhibitors，PAIs)

4、所形成的作用系統(tǒng)在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，它不但激活纖溶酶原直接降解大多數(shù)的細(xì)胞外基質(zhì)，而且還激活金屬蛋白酶間接參與細(xì)胞外基質(zhì)成份的降解作用。而最新研究證實(shí)uPA還與腫瘤的血管形成有關(guān)。20世紀(jì)70年代初，F(xiàn)olkman等就提出“腫瘤的生長(zhǎng)依賴血管形成”，腫瘤及其轉(zhuǎn)移物的生長(zhǎng)、維持必須有新生血管的形成來(lái)維持，新生的血管網(wǎng)不僅為腫瘤的生長(zhǎng)提供養(yǎng)料及氧氣，運(yùn)走代謝產(chǎn)生的廢物，而且還以旁分泌的形式刺激腫瘤的生長(zhǎng)，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循

5、環(huán)，向其它組織器官浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。如果阻斷新生血管的形成，腫瘤細(xì)胞將趨于壞死。而腫瘤血管生成受到正負(fù)兩方面因子的調(diào)控：血管生成刺激因子和血管生成抑制因子。前者包括內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)等，后者包括血管抑素(angiostatin)、內(nèi)皮抑素(Endostatin)等。腫瘤組織的血管生成是一種失控性生長(zhǎng)，而大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，通過(guò)抑制腫瘤血管的生成可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。有研究表明，Endostatin可調(diào)節(jié)微血管內(nèi)皮

6、細(xì)胞表面的uPA和PAI-1的分布，清除灶性粘附上的uPA受體，下調(diào)uPA系統(tǒng)，引起灶性粘附和肌動(dòng)蛋白張力纖維網(wǎng)的解離，發(fā)揮抗血管生成活性。微血管密度(Microvesseldensity,MVD)是衡量血管生成的定量指標(biāo)。CD34是特異性很強(qiáng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物，目前可用來(lái)檢測(cè)MVD。本實(shí)驗(yàn)旨在通過(guò)免疫組化sp法檢測(cè)大腸腫瘤組織中的uPA、Endostatin的表達(dá)及其與新血管生成的關(guān)系，探討它們?cè)诖竽c腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用以及它們之間

7、的聯(lián)系，為大腸腫瘤治療及抗腫瘤藥物的開發(fā)提供新的思路。 本文通過(guò)研究得出結(jié)論： (1)uPA蛋白在大腸腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)顯著高于大腸腺瘤組織和正常大腸粘膜組織中的表達(dá)，其表達(dá)積分與大腸癌Dukes分期、分化程度、浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)；uPA表達(dá)與MVD值之間呈正相關(guān)。提示uPA過(guò)表達(dá)促進(jìn)大腸腫瘤的血管新生并促進(jìn)大腸腺癌的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移； (2)Endostatin蛋白在大腸腺癌中的表達(dá)顯著低于大腸腺瘤組織和正常大腸