視網(wǎng)膜微血管改變與腦微出血的相關(guān)性分析.pdf

1、背景和目的：
　　 腦小血管包括小動(dòng)脈、小靜脈以及微循環(huán)血管?，F(xiàn)在許多學(xué)者將腦小血管病(Small Vessel Disease，SVD)特指為內(nèi)徑為50-400urn中層含3-4層平滑肌細(xì)胞的小動(dòng)脈和內(nèi)徑為100um以下的微動(dòng)脈的疾病。腦微出血(Cerebral Microbleeds，CMBs)是腦血管周圍間隙內(nèi)含鐵血黃素沉積或吞噬有含鐵血黃素的單核細(xì)胞，磁敏感成像技術(shù)(T2 Star Weighted Angiograph

2、y，SWAN)表現(xiàn)為局灶性（常為點(diǎn)狀）、質(zhì)地均一、邊界清楚的信號缺失灶，通常直徑2～5mm。主要分布在皮質(zhì)—皮質(zhì)下區(qū)域、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、小腦。研究證實(shí)，CMBs的出現(xiàn)與腦出血（Intracerebral hemorrhages，ICH）、高血壓、小血管疾病密切相關(guān)，CMBs與腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)疏松同屬腦小血管病，是具有出血傾向的微血管病變標(biāo)志，也可作為出血性或缺血性卒中患者潛在出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測指標(biāo)。
　　 視網(wǎng)膜血管作為顱

3、內(nèi)血管的分支，與顱內(nèi)血管有共同的解剖、組織、病理生理特征，且血腦屏障、血視網(wǎng)膜屏障結(jié)構(gòu)功能類似，視網(wǎng)膜與顱內(nèi)的微血管系統(tǒng)可能通過動(dòng)脈粥樣硬化、血液動(dòng)力學(xué)及其他代謝因素相互作用。以人群為基礎(chǔ)的流行病學(xué)研究表明動(dòng)靜脈交叉征、微動(dòng)脈瘤、出血等視網(wǎng)膜微血管異常與腦卒中、腦白質(zhì)變性及腔隙性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，是小血管病的一種標(biāo)志。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)發(fā)展，眼底照相可對視網(wǎng)膜微血管改變進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化定量的評價(jià)。臨床研究中是否能通過觀察視網(wǎng)膜微血管改變了解CMB

4、s的發(fā)生、嚴(yán)重程度，進(jìn)一步闡明CMBs的發(fā)病機(jī)制，值得研究。但迄今為止，國內(nèi)外視網(wǎng)膜微血管改變與CMBs的相關(guān)性研究極少。冰島研究是目前唯一視網(wǎng)膜微血管改變與CMBs的相關(guān)性研究，但缺乏視網(wǎng)膜微血管改變指標(biāo)定量化，未引入視網(wǎng)膜微血管直徑。
　　 本研究將解決以下幾個(gè)方面問題:(1)觀察視網(wǎng)膜微血管改變指標(biāo)與心血管危險(xiǎn)因素的相關(guān)性;(2)觀察CMBs的發(fā)生部位及其與心血管危險(xiǎn)因素的相關(guān)性;(3)觀察視網(wǎng)膜微血管改變指標(biāo)與CMBs的

5、相關(guān)性，并了解視網(wǎng)膜微血管發(fā)生改變時(shí)，CMBs的發(fā)生率及嚴(yán)重程度;(4)得出相關(guān)指標(biāo)，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，為今后進(jìn)一步深入研究提供基礎(chǔ)。
　　 研究對象：
　　 共收集113例病例，為2009年6月-2009年12月間，在南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者68例，在汕頭市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者45例。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)明顯肝、腎和心功能衰竭、嚴(yán)重感染、惡性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化及有遺傳病家族史者;(2)眼部炎癥，如葡萄膜炎;(3)

6、近六個(gè)月有眼部手術(shù)，如白內(nèi)障抽取術(shù)、激光治療，以及12個(gè)月內(nèi)有光凝固術(shù);(4)前房角狹窄不宜擴(kuò)瞳;(5)不能坐起行眼底照相。其中男性74(69.9％)例，女性39(30.1％)例，平均年齡61.33±1.32歲。其中無腦卒中事件患者41人;單純腔隙性腦梗死患者45人;有腦梗死、腦出血、出血性腦梗死三者其中之一以上卒中事件患者16人。
　　 方法：
　　 1、對113名患者進(jìn)行基本資料的收集。性別、年齡、吸煙史、飲酒史、家

7、族史、高血壓、糖尿病、空腹抽血查血脂，包括膽固醇(cholesterin，CHOL)、甘油三脂（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白(High Density Lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）、極低密度脂蛋白(Very Low Density Lipoprotein，VLDL)，纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)，超敏C反應(yīng)蛋白(hypersens

8、itive c-reactive protein,hs-CRP)。
　　 2、所有患者雙眼均接受眼底照相。應(yīng)用Photoshop軟件測量視網(wǎng)膜中央動(dòng)靜脈直徑和視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比值(Arteriole-to-venuleratio，AVR)。評估視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化指標(biāo)（視網(wǎng)膜動(dòng)脈管壁反射增強(qiáng)甚至為銅絲樣銀絲樣改變、動(dòng)靜脈交叉征、血管彎曲度以及滲出出血等），并按視網(wǎng)膜病變進(jìn)行分期（1期:正常眼底;2期:出現(xiàn)動(dòng)脈硬化;3期:除視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化外

9、，尚有棉絮狀斑、硬性滲出、出血斑等視網(wǎng)膜病變）。
　　 3、所有患者均進(jìn)行頭顱MRI檢查，包括T1WI、T2WI、FLAIR及SWAN成像。根據(jù)頭顱MRI進(jìn)行CMBs分級。CMBs在4個(gè)區(qū)域計(jì)數(shù):(1)大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下;(2)基底節(jié)及丘腦;(3)腦干;(4)小腦。CMBs的嚴(yán)重程度依據(jù)病灶數(shù)量分為4級:0級:0個(gè);1級:1～4個(gè);2級:5～9個(gè);3級:10個(gè)以上。
　　 4、采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量

10、資料均數(shù)用(x)±s表示，計(jì)數(shù)資料間的比較用x2檢驗(yàn)，變量呈非正態(tài)分布時(shí)選擇等級相關(guān)檢驗(yàn)(Spearman相關(guān)系數(shù))，多組以上的計(jì)量正態(tài)分布資料，用One-WayANOVA，組間比較方差用LSD，方差不齊用Dunnett'sT3;多組以上的計(jì)量非正態(tài)分布資料檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量用Krusal WallisH檢驗(yàn)，多重比較Mann Whitney分析，調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)。兩組間的比較用Mann Whitney分析，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量用Z值表示。二分類資料與危險(xiǎn)因

11、素間的關(guān)系用BinaryLogistic回歸分析，計(jì)量資料與危險(xiǎn)因素間的關(guān)系用多元回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果：
　　 1、將113名患者雙眼視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈直徑(central retinal artery equivalent，CRAE)，視網(wǎng)膜中央靜脈直徑(central retinal vein equivalent，CRVE)進(jìn)行配對t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示雙眼CRAE、

12、CRVE、AVR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。將雙眼CRAE、CRVE、AVR值計(jì)算平均值，用于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。同時(shí)觀察到5名患者雙眼AVR有較大的差別（差值＞0.15）。
　　 2、將視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化指標(biāo)(AVR變小、動(dòng)靜脈交叉征、血管壁反射增強(qiáng))、視網(wǎng)膜血管彎曲度、視網(wǎng)膜病變分期與心腦血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行相關(guān)分析。
　　 結(jié)果顯示:
　　 (1)對視網(wǎng)膜微血管直徑改變與心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行相關(guān)性研究，研究結(jié)果顯示，平均AVR與年齡、CH

13、OL、HDL、血糖、收縮壓、舒張壓相關(guān)，rs分別為-0.792，-0.301，-0.295，-0.329，-0.495，-0.3，87，P＜0.05。平均視網(wǎng)膜靜脈直徑與年齡相關(guān)，rs為0.431，P＜0.01;平均AVR在有無糖尿病、有無高血脂患者中均有顯著差異，P＜0.01;平均視網(wǎng)膜靜脈直徑在有無糖尿病、有無高血壓患者中均有顯著差異，P＜0.05。平均視網(wǎng)膜動(dòng)脈直徑在吸煙與不吸煙患者中有顯著差異，P＜0.05;
　　 (2

14、)對動(dòng)靜脈交叉征等視網(wǎng)膜病變與心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，如表1-5～表1-9，研究結(jié)果顯示，高血壓、糖尿病患者的動(dòng)靜脈交叉征發(fā)生率高于無高血壓、無糖尿病患者，x2值分別為39.305，5.765，P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高血壓、糖尿病患者的銀絲樣改變發(fā)生率高于無高血壓、無糖尿病患者，x2值分別為12.392，4.545，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;糖尿病、高血脂患者的視網(wǎng)膜出血發(fā)生率高于無糖尿病、無高血脂患者，x2值分別為

15、6.296，7.209，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 (3)按視網(wǎng)膜動(dòng)脈彎曲度分級進(jìn)行分析，結(jié)果顯示其與年齡、舒張壓、收縮壓相關(guān)，rs分別為0.339，0.625，0.497，P＜0.01;視網(wǎng)膜分期與年齡、舒張壓、收縮壓相關(guān)，rs分別為0.342，0.253，0.328，P＜0.01。
　　 3、對CMBs分級與心腦血管病危險(xiǎn)因素有無相關(guān)性進(jìn)行研究
　　 (1)分別將CMBs分級與心腦血管病危險(xiǎn)因素計(jì)

16、數(shù)資料用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示:CMBs分級在有無高血壓及有無糖尿病患者間有顯著性差異，P＜0.01，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 (2)分別將CMBs計(jì)數(shù)及CMBs分級與心腦血管病危險(xiǎn)因素用Spearman(非雙變量正態(tài)分布資料)進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示:CMBs計(jì)數(shù)與收縮壓、舒張壓、血糖值相關(guān)，rs值分別等于0.515，0.579，0.261;P＜0.01，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CMBs分級與年齡、收縮壓、舒張壓、血糖值、HDL相關(guān)相關(guān)

17、的rs值分別等于0.470，0.268，0.195，0.273，-0.256;P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 (3)將有無CMBs與心腦血管相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行二分類logistic回歸分析。結(jié)果顯示:有無CMBs與年齡、糖尿病、血糖值、高血壓、腔隙性腦梗死相關(guān)性O(shè)R分別等于1.077，3.671，1.271,2.634，2.349;P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 (4)將CMBs分級與心腦血管相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行多元回

18、歸分析。結(jié)果顯示:CMBs分級與年齡有關(guān)，B＝0.018，t＝2.259，P＝0.026，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且與糖尿病有關(guān)，B＝0.774，t＝2.789，P＝0.006，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 (5)用偏相關(guān)(Partial)在控制變量的情況下，分析有無CMBs與心腦血管危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。結(jié)果顯示:在控制高血壓、糖尿病、腔隙性腦梗死后，有無CMBs與年齡的rs＝0.357，P＝0.000，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在控制高血壓、年齡、腔隙性腦梗

19、死后，有無CMBs與糖尿病的rs＝0.278，P＝0.003，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 (6)CMBs的好發(fā)區(qū)域不同，對CMBs的發(fā)生區(qū)域進(jìn)行總體比較。結(jié)果顯示各區(qū)域間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01。將CMBs發(fā)生的不同區(qū)域組間兩兩比較。結(jié)果顯示:皮層及皮層下與基底節(jié)區(qū)和丘腦比較，皮層及皮層下與腦干比較、皮層及皮層下與小腦比較，基底節(jié)區(qū)和丘腦與腦干比較的Z值分別等于4.075，6.218，4.751，3.047;P＜0.01，有統(tǒng)計(jì)

20、學(xué)意義。
　　 4、對視網(wǎng)膜微血管改變與CMBs分級有無相關(guān)性進(jìn)行研究
　　 (1)視網(wǎng)膜血管直徑改變與CMBs分級進(jìn)行方差分析。結(jié)果顯示，CMBs不同等級下視網(wǎng)膜平均靜脈直徑及平均AVR有顯著差異，F(xiàn)直分別為4.535，14.904，P＜0.01。
　　 (2)對視網(wǎng)膜病變與CMBs分級進(jìn)行秩和檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示，CMBs分級在有無動(dòng)靜脈交叉征、有無棉絮樣斑及有無出血患者間均有顯著性差異，Z值分別為-2.212

21、，-2.059，7.554，P值分別為0.027，0.040，0.000。
　　 (3)對視網(wǎng)膜血管彎曲度分級與CMBs分級進(jìn)行Sperasman's相關(guān)分析，結(jié)果顯示，rs為0.161，P值為0.089，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　 (4)分別控制年齡、性別、收縮壓、舒張壓、血糖等影響因素后，動(dòng)靜脈交叉征仍與CMBs分級相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別是0.231，0.267，0.231，0.237，0.224，P＜0.01;平均AVR

22、與CMBs的相關(guān)系數(shù)分別是0.260，0.475，0.449，0.439，0.430,P＜0.01。
　　 結(jié)論：
　　 1.動(dòng)靜脈交叉征、銀絲樣改變多見于高血壓、糖尿病患者，而視網(wǎng)膜出血多見于糖尿病、高血脂患者;糖尿病、高血脂患者易出現(xiàn)視網(wǎng)膜平均靜脈增寬、平均AVR變小，而不是視網(wǎng)膜平均動(dòng)脈狹窄，AVR值減小歸因于視網(wǎng)膜平均靜脈增寬。
　　 2.高齡、高血壓、糖尿病、腔隙性腦梗死、低HDL患者易患CMBs。年齡