IRE1α-TRAF2-NF-κB信號(hào)通路在阿特拉津致鵪鶉心臟炎癥性損傷中的作用.pdf

1、阿特拉津(Atrazine，ATR)是世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的除草劑，已引發(fā)全球性地表水及地下水的污染，對(duì)動(dòng)物及人類的健康構(gòu)成了巨大危害，尤其是心臟毒性損傷尤為突出，然而ATR致心臟毒理學(xué)機(jī)制的研究較少。本試驗(yàn)以雄性鵪鶉為受試動(dòng)物，以灌胃方式進(jìn)行ATR染毒，觀察鵪鶉心臟的病理學(xué)變化，檢測(cè)了心臟炎癥應(yīng)答、NO代謝、CYP450酶系、核受體應(yīng)答、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志基因及其偶聯(lián)炎癥通路相關(guān)因子的表達(dá)，結(jié)果表明:
　　1.ATR暴露引起鵪鶉心臟

2、組織大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，心肌細(xì)胞排列紊亂，心肌纖維溶解，甚至消失，表現(xiàn)為心臟炎癥性損傷改變，表明ATR能夠誘發(fā)心臟組織炎癥，進(jìn)而侵害心臟健康。
　　2.ATR暴露能夠誘導(dǎo)鵪鶉心臟組織中促炎介質(zhì)(TNF-α、IL-6、IL-8和NF-κB)表達(dá)增加，抑制抗炎介質(zhì)IL-10的表達(dá)，進(jìn)而觸發(fā)炎癥應(yīng)答，同時(shí)其增加NO含量、iNOS活性及基因表達(dá)水平，干擾鵪鶉心臟組織的NO代謝，表明炎癥介質(zhì)的異常變化和NO代謝紊亂可能是ATR誘導(dǎo)鵪鶉心臟炎癥

3、損傷的機(jī)制之一。
　　3.ATR暴露能夠激活鵪鶉心臟組織中芳香烴受體(AHR)、組成型雄甾烷受體(CAR)與孕烷X受體(P XR)等核受體表達(dá)，顯著上調(diào)心臟組織中CYP1B1、CYP2C18、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A7和CYP4B1等亞型的表達(dá)，增加CYP450和Cyt b5含量，干擾CYP450酶系中APND、ERND、AH和NCR的活性，表明外源化合物敏感性核受體應(yīng)答可能是ATR暴露致鵪鶉心臟毒性的重要機(jī)制之一。

4、
　　4.ATR暴露上調(diào)GRP78和XBP-1s的表達(dá)，觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并干擾IRE1α/TRAF2/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)因子(IRE1α、TRAF2、IKK和NF-κB)的表達(dá)，進(jìn)而激發(fā)鵪鶉心臟組織炎癥應(yīng)答，這可能是其致鵪鶉心臟毒理學(xué)的關(guān)鍵機(jī)制之一。
　　綜上所述，ATR暴露能夠引起鵪鶉心臟組織炎癥性損傷，通過(guò)外源化合物敏感性核受體應(yīng)答調(diào)控CYP450酶系穩(wěn)態(tài)及CYP450亞型轉(zhuǎn)錄，干擾NO代謝，最終通過(guò)IRE1α/TR