針對不同抗結(jié)核藥物靶點的小分子化合物的藥效學評估.pdf

1、由于結(jié)核病的治療時間長和結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株的出現(xiàn)，迫切需要研發(fā)出新的抗結(jié)核藥物。本課題主要是在小鼠體內(nèi)研究化合物的抗菌活性，旨在篩選到新的抗結(jié)核候選藥物。
　　在本實驗室的早期研究中，以不同的酶作為藥物靶點，篩選到不同的化合物，I2906和I2911根據(jù)異檸檬酸裂解酶(ICL)而設(shè)計，ATB107根據(jù)吲哚-3-甘油磷酸合成酶(IGPS)篩選而來，S2824根據(jù)莽草酸脫氫酶(SD)篩選而來，它們在體外對結(jié)核分枝桿菌H37Rv和結(jié)核

2、分枝桿菌耐藥株都有極好的抗菌活性，對結(jié)核分枝桿菌H37Rv的最小抑菌濃度分別為:I29060.50μg/ml，ATB1070.10μg/ml，S28240.46μg/ml，I29111-4μg/ml;對結(jié)核分枝桿菌耐藥株的最小抑菌濃度分別為:I29060.4-2μg/ml,ATB1070.1-1μg/ml,S28240.45-2μg/ml,I29111-4μg/ml?；谒鼈冊隗w外的抗菌活性，我們進一步探索它們在體內(nèi)的治療效果。體內(nèi)活性

3、通過小鼠模型來評估，對經(jīng)結(jié)核分枝桿菌H37Rv和結(jié)核分枝桿菌耐藥株攻毒后的小鼠進行一周5次的灌胃治療。化合物體內(nèi)治療效果的評價標準包括小鼠的存活率、體重變化、肺和脾臟中的菌落數(shù)以及臟器的組織病理學。
　　實驗結(jié)果表明:I2906在針對結(jié)核分枝桿菌H37Rv感染的早期治療中表現(xiàn)出很好的效果，并與一線藥物有一定的協(xié)同作用，然而需要強調(diào)的是，I2906對耐藥株的治療效果好于對標準株的治療效果，并且隨著治療時間的延長，療效提高;ATB10

4、7在針對結(jié)核分枝桿菌標準株H37Rv和耐藥株感染的治療中表現(xiàn)出很好的效果，并且與異煙肼有一定程度的協(xié)同作用;S2824在兩種菌株感染的小鼠體內(nèi)表現(xiàn)為輕微的抗菌作用;I2911對結(jié)核分枝桿菌耐藥株具有很好的治療作用，并且隨著治療時間的延長，療效提高。
　　此外，我們還針對海藻糖磷酸酶(TPP)進行了體外篩選化合物的實驗，根據(jù)對牛型分枝桿菌的抑菌作用，篩選到3個較低最小抑菌濃度的化合物，并對這3個化合物進行了細胞毒性和抑制TPP酶活性