針對(duì)不同抗結(jié)核藥物靶點(diǎn)的小分子化合物的藥效學(xué)評(píng)估.pdf

1、由于結(jié)核病的治療時(shí)間長和結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株的出現(xiàn)，迫切需要研發(fā)出新的抗結(jié)核藥物。本課題主要是在小鼠體內(nèi)研究化合物的抗菌活性，旨在篩選到新的抗結(jié)核候選藥物。
　　在本實(shí)驗(yàn)室的早期研究中，以不同的酶作為藥物靶點(diǎn)，篩選到不同的化合物，I2906和I2911根據(jù)異檸檬酸裂解酶(ICL)而設(shè)計(jì)，ATB107根據(jù)吲哚-3-甘油磷酸合成酶(IGPS)篩選而來，S2824根據(jù)莽草酸脫氫酶(SD)篩選而來，它們?cè)隗w外對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Rv和結(jié)核

2、分枝桿菌耐藥株都有極好的抗菌活性，對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Rv的最小抑菌濃度分別為:I29060.50μg/ml，ATB1070.10μg/ml，S28240.46μg/ml，I29111-4μg/ml;對(duì)結(jié)核分枝桿菌耐藥株的最小抑菌濃度分別為:I29060.4-2μg/ml,ATB1070.1-1μg/ml,S28240.45-2μg/ml,I29111-4μg/ml。基于它們?cè)隗w外的抗菌活性，我們進(jìn)一步探索它們?cè)隗w內(nèi)的治療效果。體內(nèi)活性

3、通過小鼠模型來評(píng)估，對(duì)經(jīng)結(jié)核分枝桿菌H37Rv和結(jié)核分枝桿菌耐藥株攻毒后的小鼠進(jìn)行一周5次的灌胃治療。化合物體內(nèi)治療效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括小鼠的存活率、體重變化、肺和脾臟中的菌落數(shù)以及臟器的組織病理學(xué)。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:I2906在針對(duì)結(jié)核分枝桿菌H37Rv感染的早期治療中表現(xiàn)出很好的效果，并與一線藥物有一定的協(xié)同作用，然而需要強(qiáng)調(diào)的是，I2906對(duì)耐藥株的治療效果好于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)株的治療效果，并且隨著治療時(shí)間的延長，療效提高;ATB10

4、7在針對(duì)結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv和耐藥株感染的治療中表現(xiàn)出很好的效果，并且與異煙肼有一定程度的協(xié)同作用;S2824在兩種菌株感染的小鼠體內(nèi)表現(xiàn)為輕微的抗菌作用;I2911對(duì)結(jié)核分枝桿菌耐藥株具有很好的治療作用，并且隨著治療時(shí)間的延長，療效提高。
　　此外，我們還針對(duì)海藻糖磷酸酶(TPP)進(jìn)行了體外篩選化合物的實(shí)驗(yàn)，根據(jù)對(duì)牛型分枝桿菌的抑菌作用，篩選到3個(gè)較低最小抑菌濃度的化合物，并對(duì)這3個(gè)化合物進(jìn)行了細(xì)胞毒性和抑制TPP酶活性