雄激素受體在蛋白酶體抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬中的作用.pdf

1、前列腺癌一直以來(lái)都在嚴(yán)重困擾著歐美男性的健康,在我國(guó),前列腺癌的發(fā)病率也有著逐年上升的趨勢(shì)。傳統(tǒng)的雄激素去勢(shì)方法治療前列腺癌只能在短時(shí)期內(nèi)抑制其發(fā)展,但絕大多數(shù)病人都會(huì)發(fā)展出雄激素耐受性前列腺癌(hormone refractory prostate cancer,HRPC),目前對(duì)此缺乏有效的治療手段。因此,研究以雄激素受體為靶點(diǎn)的前列腺癌治療方法對(duì)于攻克前列腺癌將產(chǎn)生很大的推動(dòng)作用。
　　蛋白酶體抑制劑是近些年來(lái)新興的一種抗腫

2、瘤藥物,其作用靶點(diǎn)為哺乳動(dòng)物細(xì)胞的蛋白酶體,能夠?qū)Χ喾N血液腫瘤產(chǎn)生非常好的抑制以及殺傷效果。蛋白酶體在細(xì)胞內(nèi)的酶活控制以及蛋白質(zhì)合成的質(zhì)量控制方面起著至關(guān)重要的作用,而腫瘤細(xì)胞相對(duì)于正常細(xì)胞更高的代謝增值水平就要求其蛋白酶體的活性始終處于較高水平。蛋白酶體抑制劑正是針對(duì)這一點(diǎn)對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生相對(duì)特異的抑制與殺傷作用。然而,蛋白酶體抑制劑對(duì)于實(shí)體瘤,例如前列腺癌,治療效果并不明顯,并且人們發(fā)現(xiàn)蛋白酶體抑制劑能夠在多種腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞自噬水

3、平的升高,因此,細(xì)胞自噬可能是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制之一。
　　雄激素去勢(shì)治療也會(huì)引起前列腺癌細(xì)胞中細(xì)胞自噬水平的升高,這可能也是造成激素耐受性前列腺癌的原因之一。雄激素去勢(shì)治療引起的雄激素受體信號(hào)通路變化以及自噬水平的升高提示這兩者之間可能存在相互影響的關(guān)系。本課題旨在研究雄激素受體在蛋白酶體抑制劑誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞自噬中的作用。實(shí)驗(yàn)中首先驗(yàn)證了蛋白酶體抑制劑硼替佐米(bortezomib,BTZ)能夠誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞自噬水平

4、升高的同時(shí)顯著降低雄激素受體的表達(dá)水平,接著觀察到了AR表達(dá)降低后細(xì)胞本底自噬水平的升高,并且通過(guò)比較四種不同細(xì)胞系證明了雄激素受體表達(dá)水平高的細(xì)胞中蛋白酶體抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬較弱。另外通過(guò)分別在雄激素受體陽(yáng)性以及陰性的細(xì)胞系中引入外源表達(dá)的雄激素受體,證明了外源表達(dá)的雄激素受體同樣能夠抑制BTZ誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬。最后,通過(guò)MTT檢測(cè)細(xì)胞活力,初步證明了蛋白酶體抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬對(duì)于細(xì)胞來(lái)說(shuō)具有一定的保護(hù)作用,蛋白酶體抑制劑聯(lián)合自噬抑