三氧化二砷對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞組蛋白去乙?；缸饔玫膶?shí)驗(yàn)研究.pdf

1、第二軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文三氧化二砷對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞組蛋白去乙酰化酶作用的實(shí)驗(yàn)研究姓名：屈曉燕申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專(zhuān)業(yè)：內(nèi)科學(xué)（血液?。┲笇?dǎo)教師：侯健20100501第二軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文ROS可以加強(qiáng)As203介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。3、免疫增強(qiáng)作用：As203可以增強(qiáng)細(xì)胞的免疫功能而起抗MM的作用。4抗血管生成作用：有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)As203抑制MM細(xì)胞在骨髓微環(huán)境的生長(zhǎng)，發(fā)現(xiàn)As203能減少M(fèi)M細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)

2、因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)的產(chǎn)生。但是，目前As203抗骨髓瘤的確切作用機(jī)制仍然不清楚。三價(jià)的砷，包括亞砷酸鈉及可溶性更高的As203可以通過(guò)與帶有含硫基團(tuán)的蛋白作用從而抑制體內(nèi)很多種酶的活性。三價(jià)砷可以與一些重要蛋白上的密集的半胱氨酸殘基作用，進(jìn)而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。因此，富含半胱氨酸或是含有易接近的巰基的蛋白就有可能成為三價(jià)砷作用的靶點(diǎn)。真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄受DNA折疊方式的影響。靜止期細(xì)

3、胞，DNA緊密折疊以防止轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入。染色質(zhì)是DNA的載體，目前廣泛認(rèn)為局部的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的一個(gè)重要因素。染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)受組蛋白翻譯后修飾的影響。翻譯后修飾有甲基化、磷酸化、乙?；取＝M蛋白乙?；乃绞芙M蛋白乙酰化酶(histoneacetyltransferase，m玎)和組蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)的調(diào)節(jié)。組蛋白乙?；降脑黾?高度乙酰化)伴隨著轉(zhuǎn)錄活性的增加，乙酰化水平下降(低乙

4、酰化)則基因表達(dá)受抑。HDAC作為調(diào)控基因的關(guān)鍵蛋白酶，其功能異常被證實(shí)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。既往研究表明，多個(gè)HDAC帶有含半胱氨酸的區(qū)域，HDAC6在其C端有一段富含半胱氨酸和組氨酸的區(qū)域。HDAC2氨基酸序列的262和274位點(diǎn)為半胱氨酸，進(jìn)一步研究表明半胱氨酸的S亞硝基化可導(dǎo)致HDAC2活性下降。鑒于AS203對(duì)富含半胱氨酸或是含有易接近巰基的蛋白的作用，HDAC具有與AS203結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。我們的實(shí)驗(yàn)將研究As203對(duì)HD

5、AC的作用，是否抑制HDAC的活性，通過(guò)對(duì)HDAC的作用，進(jìn)而影響到HDAC的底物，以及和這些底物蛋白相互作用的蛋白，從而改變下游的效應(yīng)。這些目前國(guó)內(nèi)外都還沒(méi)有相關(guān)的研究報(bào)道。對(duì)As203在MM治療中作用的深入研究，對(duì)于MM的臨床治療具有十分重要的理論和實(shí)踐意義。因此，我們檢測(cè)]“As203對(duì)HDAC是否有抑制作用；以骨髓瘤細(xì)胞系NCIH929為研究對(duì)象，不同濃度和不同時(shí)間As203處理骨髓瘤細(xì)胞株和MM患者原代細(xì)胞后，觀察HDAC在胞