系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床分子流行病學(xué)研究.pdf

1、背景：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種病因不明的可累及全身多系統(tǒng)多器官的自身免疫性疾病，隨著人類基因組計(jì)劃的完成，廣泛認(rèn)為SLE為一種多基因多致病因素疾病。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cyRIIIA參與SLE的發(fā)病，特別是其與IgG的結(jié)合在抗原抗體復(fù)合物的清除中起著重要作用。新近有報(bào)道認(rèn)為CD24作為協(xié)同刺激因子調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，可能與自身免疫性疾病尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的發(fā)病相關(guān)。而CYP2C19*2基因是重要的細(xì)胞色素P450酶的主要突變型之一，與SL

2、E的CTX治療有著密切聯(lián)系。目前這三個(gè)SNPs位點(diǎn)在SLE患者中的臨床分子流行病學(xué)研究還相對(duì)較少。
　　 目的：研究中國(guó)人群中，F(xiàn)cγRIIIA F158V、CD24 A57V、CYP2C19*2單核苷酸多態(tài)性（SNPs）的分布。通過(guò)對(duì)SLE患者進(jìn)行基因分子水平的研究，并與其臨床資料進(jìn)行相關(guān)性分析，研究這些基因多態(tài)性位點(diǎn)對(duì)SLE特別是狼瘡腎炎（LN）的遺傳易感性、病程變化和治療效果等的影響，為SLE的基因診斷及治療策略選擇提供理

3、論根據(jù)。
　　 方法：采用病例-對(duì)照研究，收集在北京協(xié)和醫(yī)院就診的324名SLE患者和相匹配的非自身免疫性疾病的319名健康志愿者、體檢對(duì)照，利用多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）、限制性片段長(zhǎng)度多念性（RELP）以及單鏈構(gòu)象多念性-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SSCP-PAGE）、DNA測(cè)序驗(yàn)證等技術(shù)檢測(cè)FcγRIIIA F158V.CD24A57V、CYP2C19*2基因型。進(jìn)一步結(jié)合臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　 結(jié)果：
　　

4、 1.在本研究人群中，F(xiàn)cγRIIIA基因的F等位基因頻率約為60.8％。SLE組的FF基因型、F等位基因顯著高于對(duì)照組。LN組的V基因攜帶者（FV+W）人數(shù)顯著低于無(wú)LN組，而晚發(fā)LN組的F基因攜帶者（FF+FV）人數(shù)顯著高于早發(fā)/首發(fā)LN組。
　　 2.在本研究人群中，CD24基因的T等位基因頻率約為34.8％。CD24基因多態(tài)性在SLE組和對(duì)照組之間存在顯著差異，攜帶T等位基因可能是SLE患者患病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。在NPLE

5、組與無(wú)NPLE組之間，未發(fā)現(xiàn)CD24基因多態(tài)性與NPLE的發(fā)病有顯著相關(guān)。
　　 3.在本研究人群中，CYP2C19*2突變型的分布頻率約為29.9％。CYP2C19*2基因多態(tài)性與CTX產(chǎn)生毒性作用的相關(guān)性分析表明CYP2C19*2這一突變可顯著減少產(chǎn)生性腺毒性的可能性，至于是否會(huì)減少骨髓抑制的可能，差異未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與CTX用藥后是否出現(xiàn)肝功異常無(wú)關(guān)。CYP2C19*2突變型基因攜帶者（GA+AA基因型）在CTX對(duì)L

6、N的治療反應(yīng)上顯著差于不攜帶A基因的患者（GG基因型）。
　　 結(jié)論：
　　 1.FcγYRIIIA基因多態(tài)性與SLE的發(fā)病有關(guān)，F(xiàn)F純合子基因型可能存在對(duì)LN的易感性。W純合子基因型可能對(duì)LN晚發(fā)存在一定保護(hù)作用。
　　 2.CD24E2 C226T基因多態(tài)性與SLE的發(fā)病有關(guān)，T等位基因可能會(huì)增加SLE的易感性，而與NPLE的發(fā)病無(wú)直接相關(guān)。
　　 3.CYP2C19*2突變型可能會(huì)降低CTX的治療效