Infliximab對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血CD147及MMPs的影響.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、背景:
   類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是由遺傳和環(huán)境因素共同作用、以累及周圍關(guān)節(jié)為主要臨床表現(xiàn)的多系統(tǒng)受累的慢性炎癥性自身免疫性疾病。RA呈全球性分布,就世界范圍而言,患病率約0.5%-1%。在我國,患病率約為0.3%-0.6%。其病理改變?yōu)槁曰ぱ?,可侵及下層的軟骨和骨,造成關(guān)節(jié)破壞,是造成青壯年喪失勞動力的主要病因。其特征為對稱性、多個周圍關(guān)節(jié)炎的慢性炎癥性病變,其臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼

2、痛、腫脹、功能下降,病變呈持續(xù)性、反復(fù)發(fā)作的過程。該病至今發(fā)病機制未能完全闡明。
   近年來有研究發(fā)現(xiàn)RA外周血和滑膜細胞的CD147表達增加。CD147又名EMMPRIN,即基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)劑,最初被鑒定表達在腫瘤細胞的表面,可刺激毗鄰的問質(zhì)細胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)。MMPs在體內(nèi)主要降解細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM),如可降解關(guān)

3、節(jié)軟骨與骨中的膠原,蛋白多糖及其他的細胞外基質(zhì)大分子。目前研究較多的有MMP2、MMP3和MMP9。MMP3為基質(zhì)溶解酶,MMP2和MMP9為明膠酶,它們主要溶解變性的膠原和明膠。
   慢性滑膜炎時滑膜變得肥厚,形成許多絨毛樣突起。絨毛又名血管翳,有很強的破壞性,是造成關(guān)節(jié)破壞、畸形、功能障礙的病理基礎(chǔ)。而MMPs可促進血管翳對軟骨的侵襲,參與關(guān)節(jié)軟骨及骨組織降解、破壞。血管翳主要有兩種細胞組成,分別為成纖維樣滑膜細胞(Fib

4、roblast-like Synoviocytes,F(xiàn)LS)和巨噬細胞樣滑膜細胞(maerophage-like Synoviocytes,MLS)。MLS可由鄰近的骨髓或外周血單核/巨噬細胞遷入。提示外周血單核細胞在RA的發(fā)病過程中可能扮演著重要的角色。
   生物制劑中TNF-α拮抗劑是當(dāng)今治療RA療效確切的藥物之一,不但可以較快控制癥狀,更重要的是可以延緩影像學(xué)進展。而其抑制和延緩骨破壞的機制目前尚不明了。
  

5、目的:
   觀察使用注射用重組TNF-α人鼠嵌合單克隆抗體(Infliximab)治療前后RA患者外周血CD147及MMPs(MMP2、MMP3和MMP9)的表達變化。初步探討Infliximab延緩骨破壞的可能的分子機制。
   方法:
   本研究選取的RA患者為參加“以單用甲氨喋呤為對照,評價Infliximab聯(lián)合MTX治療RA的有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心臨床試驗”的本中心患者,共30例,男2例

6、,女28例,平均年齡(49.2±11.9)歲。30例經(jīng)MTX治療至少3個月病情仍處于活動期的RA患者按3∶1∶1比例隨機分為A、B和C三組,A組接受為期14周的Infliximab(3mg/kg)治療(第0、2、6和14周);B組接受為期6周的Infliximab(3mg/kg)治療(第0、2和6周);C組接受為期14周的安慰劑治療(第0、2、6和14周)。治療期間均繼續(xù)口服原劑量的MTX。以健康志愿者為正常對照組,分別于第0周(W0)

7、、第10周(W10)及第18周(W18)應(yīng)用Real time PCR檢測RA患者外周血單個核細胞(PBMC)CD147及MMPsmRNA表達水平,流式細胞術(shù)檢測RA患者外周血CD14+單核細胞CD147平均熒光強度(mean fluorescence intensity,MFI)變化,液相芯片技術(shù)檢測RA患者外周血血清的MMP2、MMP3及MMP9的表達水平(W0及W18),并觀察其與臨床相關(guān)指標的關(guān)系。
   結(jié)果:

8、   1.治療前RA患者外周血CD14+單核細胞CD147(MFI)為(100.85±24.61),健康志愿者為(78.27±18.24),前者高于后者,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而RA患者與健康志愿者的CD147 mRNA表達水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與健康志愿者相比,RA患者MMP2、MMP3和MMP9在mRNA水平上高表達(P<0.05)。RA患者外周血CD14+單核細胞CD147(MFI)與病情活動指標(DAS28、ES

9、R、CRP和晨僵)持續(xù)時間呈正相關(guān)。
   2.與治療前(W0)相比,三組患者治療后(W18)外周血CD14+單核細胞CD147(MFI)均有下降。A組平均改變差值(治療后一治療前)(-26.93±21.68)和B組平均改變差值(-35.44±15.51),與C組平均改變值(-10.04±5.98)相比,A、B組下降更明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。
   3.治療結(jié)束(W18)時,與C組相比,A、B組外周血CD

10、147mRNA及MMP9mRNA相對表達下降更明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);而MMP2 mRNA及MMP3 mRNA相對表達量治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
   4.與健康志愿者相比,活動期RA患者血清MMP3、MMP9表達升高(P<0.05),而血清MMP2表達水平無增高(P>0.05);血清MMP3表達水平與病情活動指標(DAS28、ESR和CRP)呈正相關(guān)。治療結(jié)束(W18)時,與C組相比,A、B組

11、RA患者血清MMP3及MMP9水平下降更明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而MMP2在治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
   5.30例RA病人按EULAR療效反應(yīng)分為中等反應(yīng)組及無反應(yīng)組。與W0相比,W18時療效中等反應(yīng)的病人(接受MTX單藥治療或合并Infliximab)外周血CD14+單核細胞CD147(MFI)、MMP3及MMP9表達量下降更明顯。
   結(jié)論:
   1.活動期的RA患者外周血CD14+

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