托珠單抗對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞的影響.pdf

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Anhritis，RA)是一種自身免疫性疾病，主要為以滑膜炎癥和關(guān)節(jié)慢性、侵蝕性的破壞為主要的特征表現(xiàn)。
　　相關(guān)研究結(jié)果中已證實(shí)多種細(xì)胞因子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程當(dāng)中發(fā)揮了一定作用，如白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)，簡(jiǎn)稱白介素6，就在其中發(fā)揮了極為重要作用。在機(jī)體內(nèi)部錯(cuò)綜復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中,白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)具有重要的生物學(xué)活性，

2、已經(jīng)被證實(shí)了其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)生和發(fā)展中起非常重要的作用，同時(shí)也在關(guān)節(jié)破壞中也起到了一定作用。IL-6可通過(guò)與機(jī)體體液內(nèi)的可溶性受體及細(xì)胞膜受體結(jié)合后才可以進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與炎癥反應(yīng)，包括急、慢性炎癥。托珠單抗(Tocilizumab，TCZ)是一種全人源性抗IL-6受體(IL-6 recepIor，IL-6R)單克隆抗體，可通過(guò)與IL-6受體結(jié)合后抑制IL-6的生物學(xué)作用，近來(lái)一些發(fā)達(dá)國(guó)家將其運(yùn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和幼年特發(fā)性關(guān)

3、節(jié)炎的治療中，已獲得使用許可。本研究的第一部分是在通過(guò)使用托珠單抗(Tocilizumab，TCZ)聯(lián)合改善病情的慢作用抗風(fēng)濕藥物（Disease-Modifying Antirheumatic Drugs，DMARDs），治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者，從而來(lái)進(jìn)行其療效以及其安全性的分析；第二部分對(duì)活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞體外培養(yǎng)（外周血單個(gè)核細(xì)胞，PBMC）條件下，加入托珠單抗，觀察托珠單抗外周血單個(gè)核細(xì)胞（Per

4、ipheral Blood Mononuclear Cell，PBMC）細(xì)胞生長(zhǎng)的情況。
　　目的：
　　1.觀察托珠單抗(tocilizumab，TCZ)聯(lián)合慢作用抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）24周后的療效和安全性；
　　2.在體外培養(yǎng)活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）細(xì)胞的條件下，加入托珠單抗(TCZ)，觀察托珠單抗外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）細(xì)胞增殖活性情況。
　　方法：
　　1.研究對(duì)

5、象：選取處于活動(dòng)性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者56例，要求DAS28評(píng)分>3.2，處于中度活動(dòng)級(jí)以上，給予托珠單抗(TCZ)單獨(dú)或聯(lián)合DMARDs治療，主要療效指標(biāo)為達(dá)到ACR20的患者比例，次要療效指標(biāo)DAS28-CRP的改善情況。要求年齡在18周歲以上，并且均達(dá)到1987年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)，患者可以服用慢作用抗風(fēng)濕藥物（Disease-Modify

6、ing Antirheumatic Drugs，DMARDs），如：硫酸羥氯喹、甲氨蝶呤、來(lái)氟米特這三種，可以單用或聯(lián)用上述DMARDs，但不允許來(lái)氟米特和甲氨蝶呤聯(lián)用，允許使用非甾體類抗炎藥或者糖皮質(zhì)激素藥物，但是要求（強(qiáng)的松≤10mg/d或相當(dāng)劑量），劑量穩(wěn)定1月以上，必須同時(shí)排除有感染性疾病及慢性疾病。所有患者進(jìn)行為期24周的療效及不良反應(yīng)觀察。
　　2.在取得患者及家屬知情同意后并簽署知情同意書(shū)前提下，抽取活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

7、炎患者靜脈血5ml，前提是血常規(guī)檢測(cè)須正常，共收集血液標(biāo)本3人份，分離并提取PBMC后分為加藥組合空白組兩組，其中加藥組加入5個(gè)濃度梯度的托珠單抗(TCZ)后，分別在24h、48h、72h測(cè)定活性情況，空白組在同等條件下分別在24h、48h、72h測(cè)定其抑制率活性情況。計(jì)算加藥組的細(xì)胞抑制率情況。
　　結(jié)果：
　　1.在24周時(shí)，托珠單抗達(dá)到ACR20的比例82.61％，而單用DMARDs組則為51.52%，兩組DAS28-

8、CRP均較基線明顯下降，托珠單抗組的DAS28-CRP值從4周開(kāi)始較DMARDs組顯著降低。在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)上呼吸道感染、肝功能異常及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的不良事件，常見(jiàn)的是上呼吸道感染。
　　2.不同濃度托珠單抗對(duì)RA患者PBMC具有生長(zhǎng)抑制作用，抑制作用各組濃度組之間差異并不顯著。
　　結(jié)論：
　　1.托珠單抗對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效較DMARDs療效顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率較DMARDs組相當(dāng)。
　　2.通過(guò)托珠單抗的