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文檔簡(jiǎn)介
1、腫瘤壞死因子α(TNFα)是一個(gè)炎癥細(xì)胞因子,主要由活化的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,在急性炎癥中扮演著中心角色,而且參與多種細(xì)胞事件,啟動(dòng)壞死或凋亡。另外,TNFα在成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等其它細(xì)胞中也有少量表達(dá)。TNF受體(TNFR),包括TNFR1(又名p55,p60或CD120a)和TNFR2(又名p75,pS0或CD120b),可分別結(jié)合游離型及膜型TNFα。報(bào)道顯示TNFα能在炎癥反應(yīng)時(shí)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的增殖,但是當(dāng)和T
2、NFR1結(jié)合時(shí)卻誘導(dǎo)凋亡。1988年解析了TNFα的晶體結(jié)構(gòu),理清了TNF的聚集方式,明確了TNFβ-TNFR1復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。這些信息和高分辨率的受體胞外區(qū)結(jié)構(gòu)結(jié)合在一起,為預(yù)測(cè)TNFβ和受體的相互作用提供了足夠的證據(jù)。Mukai et al.關(guān)于TNFα-TNFR2的晶體結(jié)構(gòu)報(bào)道了TNFα和其受體的基于實(shí)驗(yàn)的結(jié)構(gòu)信息。這些結(jié)果表明TNFα-TNFR2和TNFβ-TNFR1的相互作用界面非常相似。實(shí)驗(yàn)顯示中和TNFα可以治療自身免疫性疾
3、病,一些抗TNFα制劑(如化合物,單克隆抗體等)陸續(xù)被開(kāi)發(fā)出來(lái)用于治療TNFα相關(guān)的疾病,如Crohn's病,牛皮癬性關(guān)節(jié)炎,類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,強(qiáng)直性脊柱炎和頑固的眼葡萄膜炎。因此,TNFα和其拮抗劑復(fù)合物的結(jié)構(gòu)信息對(duì)于理解TNFα的中和機(jī)制非常關(guān)鍵。
Infliximab(英夫利昔單抗)是近10余年來(lái)廣泛使用的一種治療TNFα相關(guān)疾病的抗體藥物。除可以阻斷游離型TNF-α外,推測(cè)其還可與細(xì)胞表面TNFα前體結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用,
4、但是,精確的機(jī)制、結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)和表位仍不清楚。在此研究中,我們率先報(bào)道了Infliximab Fab和TNFα的共晶在2.6-A水平上的X線(xiàn)衍射結(jié)構(gòu)解析結(jié)果。TNFα和Infliximab Fab間的相互作用包括氫鍵和范德華力,同時(shí)其具有高度的結(jié)構(gòu)和化學(xué)互補(bǔ)性,包括TNFα分子的C-D,E-F,G-H環(huán)和Infliximab Fab重鏈Ile28-Trp33,Arg52-Asn57,Tyr102-Ser105環(huán)以及輕鏈的幾個(gè)主要?dú)埢NF
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