原發(fā)性膽汁性肝硬化患者血清維生素D水平與疾病病情及UDCA應(yīng)答的相關(guān)性研究.pdf

1、目的：
　　原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種免疫介導(dǎo)的慢性膽汁淤積性肝病，其病因尚不明確。熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是目前唯一被證實(shí)可延緩PBC進(jìn)展并改善患者生存的藥物，但約1/3患者對(duì)UDCA應(yīng)答不佳，如何盡早發(fā)現(xiàn)這些無(wú)應(yīng)答者并開展有效的聯(lián)合治療是PBC臨床診治中的難點(diǎn)。
　　近年P(guān)BC的病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)維生素D系統(tǒng)的缺陷參與了PBC

2、的發(fā)病，而基礎(chǔ)研究也顯示維生素D可調(diào)控自身免疫、膽汁淤積和肝纖維化等多個(gè)與PBC發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的病理生理過(guò)程，且與UDCA的藥理作用存在潛在的協(xié)同性，提示維生素D在PBC中可能具有重要的臨床意義。
　　本研究的目的是探索PBC患者血清維生素D水平與疾病病情、UDCA應(yīng)答和遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性，以進(jìn)一步明確維生素D與PBC發(fā)生發(fā)展的聯(lián)系，并為解決UDCA應(yīng)答評(píng)價(jià)及無(wú)應(yīng)答者治療的臨床難題探索新的思路。
　　方法：
　　本研究

3、納入于我中心PBC生物樣本庫(kù)中凍存有治療前血清樣本，且隨訪超過(guò)一年的PBC患者98名，收集其基線、治療一年后及長(zhǎng)期生存的隨訪數(shù)據(jù)。UDCA應(yīng)答情況采用巴黎-I和巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，使用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者治療前血清中的25羥維生素D（25-hydroxyvitamin D，25（OH）D）來(lái)確定維生素D水平。使用直線回歸分析維生素D水平與基線各生化指標(biāo)的相關(guān)性，使用單因素和多因素Logistic回歸來(lái)分析與UDCA應(yīng)答獨(dú)立相關(guān)的基線指

4、標(biāo)，及通過(guò)生存分析來(lái)探討維生素D缺乏對(duì)PBC遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。
　　結(jié)果：
　?。?）98名PBC患者的平均血清25（OH）D水平為17.9±7.6 ng/mL，其中有56人（57％）低于20ng/mL，為維生素D缺乏。
　?。?）25（OH）D水平隨組織學(xué)分期增加而降低，晚期患者血清25（OH）D值顯著低于早期期患者，分別為15.4±6.3 ng/mL和19.8±7.7 ng/mL，p<0.01。并且，晚期患者中伴有維

5、生素D缺乏的比率也顯著高于早期患者（74%vs.49%，p=0.038）。隨著25（OH）D水平的升高，膽汁淤積相關(guān)指標(biāo)堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）和膽紅素逐漸降低，直線回歸r值分別為-0.38和-0.37，p值均小于0.001；Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和谷草轉(zhuǎn)氨酶也隨著25（OH）D水平的升高而逐漸降低呈負(fù)相關(guān)，而白蛋白的值則逐漸升高與維生素D水平呈正相關(guān)。維生素D缺乏的患者ALP、膽紅素、Mayo評(píng)分和國(guó)際

6、標(biāo)準(zhǔn)化比值均高于維生素D充足的患者，白蛋白水平更低，且病理為晚期的比率更高。
　?。?）治療一年后，根據(jù)巴黎-I和巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)，分別有68.4%和62.2%的患者獲得了較好的生化應(yīng)答，這部分患者的基線維生素 D水平要高于無(wú)應(yīng)答者（巴黎-I標(biāo)準(zhǔn)：19.3±7.5 vs.14.8±6.4 ng/mL，p=0.005；巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)：19.7±7.7 vs.14.9±6.3ng/mL，p=0.002）。根據(jù)巴黎-I標(biāo)準(zhǔn)，治療前即伴有維生素

7、 D缺乏的患者中，有41%無(wú)法獲得生化應(yīng)答，顯著高于維生素 D充足患者的19%（p=0.028）。多因素Logistic回歸顯示維生素D缺乏患者發(fā)生UDCA治療應(yīng)答不佳的風(fēng)險(xiǎn)是維生素D充足者的3.93倍（OR=3.93，95%CI=1.02-15.19，p=0.047），獨(dú)立于極高 ALP值、異常膽紅素和病理晚期等；且25（OH）D每增加1ng/mL，患者發(fā)生UDCA不應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)約降低10%（OR=0.90，95%CI=0.81-0.9

8、9，p=0.026）。使用巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行UDCA應(yīng)答評(píng)價(jià)獲得的結(jié)果與上述一致。
　?。?）長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，發(fā)生死亡等終點(diǎn)事件的患者基線維生素 D水平更低（12.1±4.6 vs.18.4±7.6 ng/mL，p=0.023）。與維生素D充足者相比，基線時(shí)伴維生素D缺乏的患者長(zhǎng)期生存情況較差（p=0.063）。并且，以患者基線維生素 D狀態(tài)和治療后UDCA應(yīng)答情況聯(lián)合作生存分析顯示：與維生素D充足和/或UDCA應(yīng)答好的患者相比，

9、基線時(shí)維生素D缺乏且治療一年后UDCA應(yīng)答不佳的患者生存最差。
　　結(jié)論：
　　PBC患者的維生素D水平與組織學(xué)分期及膽汁淤積程度呈負(fù)相關(guān)，基線維生素D缺乏是治療后UDCA應(yīng)答不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與患者的遠(yuǎn)期生存密切相關(guān)。
　　我們的結(jié)果進(jìn)一步表明維生素D系統(tǒng)的缺陷與PBC的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系密切，檢測(cè)基線維生素D水平對(duì)評(píng)價(jià)患者疾病病情，和預(yù)測(cè)UDCA療效及遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要的價(jià)值，且補(bǔ)充維生素D或可作為UDCA應(yīng)答不佳者聯(lián)