DNA損傷修復(fù)基因多態(tài)性與膀胱癌發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性.pdf

1、目的：DNA損傷和修復(fù)之間的平衡在膀胱癌的發(fā)展進(jìn)程中扮演著重要角色。本課題對漢族人群7個DNA損傷修復(fù)基因（PARP1,OGG1,APEX1,MUTYH,XRCC1,XRCC2和XRCC3）中19個單核苷酸多態(tài)性位點（SNP）與膀胱癌發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性進(jìn)行研究，同時探討了DNA損傷修復(fù)過程中存在的單基因SNPs的協(xié)同作用和多基因SNPs的交互作用機(jī)制。
　　方法：應(yīng)用TaqMan OpenArray基因芯片技術(shù)對中國甘肅地區(qū)227名

2、膀胱癌患者和260名正常對照進(jìn)行了高通量基因分型分析。
　　結(jié)果：APEX1基因rs3136817位點，MUTYH基因rs3219493位點，XRCC1基因三個位點（rs3213356，rs25487和rs1799782），XRCC3基因三個位點（rs1799794，rs861531和rs861530）與膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險有顯著相關(guān)性。其中APEX1基因TC基因型和C等位基因相比TT基因型和T等位基因發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險均會顯著降低（P

3、=0.002,adjusted OR=0.48,95％CI:0.30-0.77;P=0.005,adjusted OR=0.56,95%CI:0.38-0.84）；MUTYH基因rs3219493位點G等位基因相比C等位基因發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險顯著升高（P=0.002,adjusted OR=1.80,95%CI:1.24-2.61）；XRCC1基因rs3213356位點CT基因型相比TT基因型發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險顯著降低（P=0.002,ad

4、justed OR=0.43,95%CI:0.25-0.74），而CC基因型相比TT基因型發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險顯著升高（P=0.005,adjusted OR=5.76,95%CI:1.69-19.67）；XRCC1基因rs25487位點CT基因型相比CC基因型發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險顯著降低（P=0.002,adjusted OR=0.48,95%CI:0.31-0.76）；XRCC1基因rs1799782位點AA基因型相比GG基因型發(fā)生膀胱癌的

5、風(fēng)險顯著升高（P=0.005,adjusted OR=2.67,95%CI:1.35-5.26）；XRCC3基因rs1799794位點TC基因型相比TT基因型發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險顯著降低（P=0.001,OR=0.33,95%CI:0.20-0.55）；XRCC3基因rs861531位點AC基因型相比CC基因型發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險顯著降低（P=0.008,adjusted OR=0.47,95%CI:0.27-0.82）；XRCC3基因rs86

6、1530位點CT基因型相比TT基因型發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險顯著降低（P=0.002,adjusted OR=0.48,95%CI:0.30-0.78）。單體型分析顯示，APEX1基因GT單體型（P=0.003,adjusted OR=1.56,95%CI:1.17-2.09）和XRCC1基因GGGTC單體型（P=0.002,adjusted OR=2.05,95%CI:1.30-2.24）的攜帶者發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險顯著增高，而MUTY

7、H基因CCC單體型（P=0.004,adjusted OR=0.65,95%CI:0.49-0.87）和XRCC3基因TTTAT單體型（P=0.009,adjusted OR=0.36,95%CI:0.16-0.80）的攜帶者發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險顯著降低?；蚪换プ饔梅治鲲@示XRCC3基因兩位點（rs1799794和rs861530）組成了最佳互作模型，具有最高的檢驗準(zhǔn)確度（0.701)以及最大的交叉驗證一致性（Cross-validati

8、onconsistency=10，P=0.001）。另外，膀胱癌患者APEX1基因rs1130409位點變異基因型相比野生型純合子，其吸煙生活習(xí)慣與膀胱癌的發(fā)生有顯著相關(guān)性（P<0.001,adjusted OR=1.32,95%CI:1.10-1.63)；膀胱癌患者XRCC1基因rs3213356位點、MUTYH基因rs3219493位點和APEX1基因rs3136817位點變異基因型相比野生型純合子診斷時為高級別的風(fēng)險相對較高（P<

9、0.001,adjusted OR=1.91,95%CI:1.22–3.02;P<0.001,adjusted OR=1.44,95%CI:1.13–1.62；P<0.001,adjusted OR=3.43,95%CI:1.64–7.51）；經(jīng)分層后對非肌層浸潤性膀胱癌進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，APEX1基因rs3136817位點變異基因型相比野生型純合子診斷時為高危的風(fēng)險相對較低（P<0.001,adjusted OR=0.83,95%CI:

10、0.81-0.90）；APEX1基因rs3136817位點和XRCC2基因rs3218454位點變異基因型相比野生型純合子復(fù)發(fā)的風(fēng)險相對較高（P<0.001,adjusted OR=0.73,95%CI:0.64-0.80;P<0.001,adjustedOR=0.72,95%CI:0.63-0.82）。以上結(jié)果經(jīng)FDR校正后依然具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性（QFDR<0.05）。多變量生存分析發(fā)現(xiàn)XRCC2基因rs3218408位點變異基因型