中國(guó)漢族人群DNA雙鏈斷裂修復(fù)基因多態(tài)與腦膠質(zhì)瘤遺傳易感性關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的一類原發(fā)性腦腫瘤。盡管膠質(zhì)瘤的病因目前還不十分明確，但流行病學(xué)資料顯示電離輻射是被確認(rèn)的危險(xiǎn)因素之一。電離輻射可以造成包括DNA單、雙鏈斷裂(DSBs)在內(nèi)的各種形式的DNA損傷。而DNA損傷(尤其是DSB)遺留不修復(fù)，有可能導(dǎo)致染色體畸變，進(jìn)而引發(fā)疾病或癌癥。然而，受到電離輻射暴露的個(gè)體中僅一小部分發(fā)生膠質(zhì)瘤，提示膠質(zhì)瘤的發(fā)生可能與個(gè)體的遺傳易感性也有關(guān)。越來(lái)越多的流行病學(xué)證據(jù)顯示DNA修復(fù)基因多態(tài)是導(dǎo)致個(gè)體間DNA修

2、復(fù)能力和癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異的主要原因。近來(lái)，有報(bào)道稱膠質(zhì)瘤患者對(duì)γ射線誘導(dǎo)的染色體斷裂易感，而這種易感性可能受到DSB基因的遺傳變異的影響。因此，DNA雙鏈損傷修復(fù)基因遺傳多態(tài)有可能與膠質(zhì)瘤遺傳易感性相關(guān)。 DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù)有兩種主要方式：同源重組(HR)和非同源末端連接(NHEJ)。這兩種DSB修復(fù)途徑既獨(dú)立，功能上又互補(bǔ)。DNA DSB修復(fù)涉及許多基因參與，而每個(gè)基因在其中都扮演著獨(dú)特的角色。XRCC3基因編碼蛋白參與D

3、NA雙鏈斷裂/重組修復(fù)，并且作為Rad-51相關(guān)蛋白家族的成員參與DNA損傷同源重組修復(fù)，以維持染色體穩(wěn)定性。在NHEJ修復(fù)過(guò)程中，首先DNA依賴蛋白激酶復(fù)合體識(shí)別DSB，并且隨后將LIG4/XRCC4復(fù)合體招募到DNA末端，并使末斷發(fā)生連接反應(yīng)。DNA-PK由Ku蛋白異二聚體(即Ku70/Ku80，分別由XRCC6/XRCC5基因編碼)調(diào)節(jié)亞基和DNA-PKcs催化亞基組成。DNA-PK不僅參與IR誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)過(guò)程，而且在B細(xì)

4、胞和T細(xì)胞的分化過(guò)程中參與V(D)J重組。DNA-PK缺陷小鼠對(duì)IR高度敏感，而且表現(xiàn)出嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷。 有研究顯示，DSB修復(fù)基因多態(tài)參與組成個(gè)體的腫瘤遺傳易感性，與多種腫瘤的發(fā)生相關(guān)。然而，還很少有關(guān)于DSB修復(fù)基因多態(tài)和腦膠質(zhì)瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道。因此，本研究旨在探討中國(guó)漢族人群中XRCC3，XRCC5，XRCC6和XRCC7基因多態(tài)與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是否存在相關(guān)。此外，涉及蛋白間相互作用的DNA-PK異源三聚體，有可能