鹽酸氨溴索對原位肝移植術(shù)后早期肺損傷保護(hù)作用的臨床和實驗研究.pdf

1、本文分兩部分論述了鹽酸氨溴索對原位肝移植術(shù)后早期肺損傷保護(hù)作用的臨床和實驗研究。 第一部分臨床觀察： 分題一：經(jīng)典原位肝移植術(shù)后早期急性肺損傷的發(fā)生率和相關(guān)危險因素分析。 目的：回顧統(tǒng)計經(jīng)典原位肝移植術(shù)后早期ALI的發(fā)生率并分析了相關(guān)危險因素，旨在為臨床防治ALI提供依據(jù)和參考。 資料和方法：從我中心2004年10月～2007年2月選擇術(shù)中不采用體外靜脈一靜脈轉(zhuǎn)流技術(shù)經(jīng)典原位肝移植，年齡15～69歲，術(shù)前

2、無慢性呼吸系統(tǒng)疾病和低氧血癥的病例。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中或術(shù)后當(dāng)天死亡或自動出院者；②有嚴(yán)重手術(shù)技術(shù)并發(fā)癥；③出現(xiàn)早期原發(fā)供肝無功能；④邊緣性供體；⑤PAWP>18mmHg。按標(biāo)準(zhǔn)共有251例病人納入研究。ALI/ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1992年歐美聯(lián)席會議標(biāo)準(zhǔn)。將術(shù)后當(dāng)天內(nèi)PaO<,2>/FiO<,2>≥300mmHg的患者分為A組；出現(xiàn)PaO<,2>/FiO<,2><300 mmHg的患者分為B組。 結(jié)果： 1.251例病

3、人65例術(shù)后早期發(fā)生ALI，發(fā)生率為25.5％，12例發(fā)生ARDS，發(fā)生率為4.8％； 2.單因素分析中A組與B組有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)的因素包括受者年齡、術(shù)前肝功能Child評分和MELD評分，術(shù)前血清尿素氮、總膽紅素、前白蛋白、血紅蛋白、白細(xì)胞計數(shù)、INR、纖維蛋白原，術(shù)中出血量、輸血總量、輸紅細(xì)胞懸液量和血漿量，術(shù)后當(dāng)天的血清尿素氮、總膽紅素、血鈉、血紅蛋白、血小板計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、INR、纖維蛋白原； 3.

4、多因素分析中，與ALI發(fā)生相關(guān)的因素(P<0.05)包括受者年齡、術(shù)前Child評分、術(shù)前INR和尿素氮、術(shù)中出血量、術(shù)后當(dāng)天血鈉值。 結(jié)論： 1.經(jīng)典原位肝移植術(shù)后早期ALI的發(fā)生率較高而ARDS的發(fā)生率較低。 2.病人年齡、術(shù)前肝功能Child評分、術(shù)前的血清尿素氮水平、INR，術(shù)中出血量、術(shù)后當(dāng)天血鈉水平可能是原位肝移植術(shù)后早期.ALI發(fā)生的主要影響因素。 分題二：鹽酸氨溴索對經(jīng)典原位肝移植術(shù)后早期

5、肺保護(hù)作用的臨床研究。 目的：通過觀察不同劑量的鹽酸氨溴索對經(jīng)典原位肝移植術(shù)后早期ALI和肺部感染發(fā)生率的影響，探討其肺保護(hù)的作用，通過統(tǒng)計分析探討氨溴索用于肝移植術(shù)后肺保護(hù)所需的適合劑量對象和方法從我中心2005年1月～2007年2月選擇非轉(zhuǎn)流經(jīng)典原位肝移植術(shù)后當(dāng)天氧合指數(shù)>300的15～65歲的病人，剔除標(biāo)準(zhǔn)：①觀察期間死亡或自動出院者；②有嚴(yán)重手術(shù)技術(shù)并發(fā)癥；③出現(xiàn)早期供肝無功能；④肺動脈嵌頓壓(PAWP)>18mmHg；

6、⑤不能堅持分組治療方案。共187例。分為5組，觀察分別在靜脈給予鹽酸氨溴索不同日劑量180mg(A組25例)、270mg(B組33例)、360mg(C組50例)、480mg(D組44例)和600mg(E組35例)術(shù)后5天內(nèi)ALI和肺部感染的發(fā)生率。 結(jié)果：氨溴索日劑量與肝移植術(shù)后早期AlI和肺部感染率呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-2.020和-2.201(P<0.05)，經(jīng)SPSS軟件Probit回歸分析，氨溴索降低ALI發(fā)生率至1

7、0％以下的劑量估計為527mg，降低肺部感染率至20％的日劑量估計為558mg。 結(jié)論：中等劑量的鹽酸氨溴索可以降低經(jīng)典原位肝移植術(shù)后早期肺損傷和肺部感染的發(fā)生率，具有一定的肺保護(hù)作用。應(yīng)用鹽酸氨溴索預(yù)防經(jīng)典原位肝移植術(shù)后ALI和肺部感染的劑量推薦為日劑量480mg以上。 第二部分實驗部分： 分題一：大鼠原位肝移植術(shù)后早期肺損傷的實驗研究。 目的：通過建立大鼠原位肝移植模型觀察術(shù)后肺組織結(jié)構(gòu)、功能和分子水

8、平的變化，探討肝移植術(shù)后早期肺損傷的發(fā)生機(jī)制及變化規(guī)律。 方法：選用雄性SD大鼠；動物體重200～250g。將54只大鼠按1：8比例隨機(jī)分為兩組，即假手術(shù)組(6只)和肝移植組(48只)，假手術(shù)組只進(jìn)行開腹和游離肝臟手術(shù)，肝移植組按體重輕重分再為兩組，較重的為受體組，較輕的為供體組，供體體重略低于受體，隨機(jī)配對，共24對，采用改良“二袖套”法制成原位肝移植模型大鼠24只，隨機(jī)分為4組(A3，A6，A12，A24)，分別按術(shù)后3h，

9、6h，12h，24h取標(biāo)本；假手術(shù)組術(shù)后3h取標(biāo)本。取動脈血測血氣，取肺測肺濕干重比(W/D)、肺組織中丙二醛(MDA)含量和肺組織髓過氧化物酶(MPO)活性，HE染色光鏡下觀察肺組織的病理改變并進(jìn)行肺損傷組織學(xué)評分，免疫組化檢測NF-кB p65、ICAM-1的表達(dá)。 結(jié)果：肝移植術(shù)后氧合指數(shù)降低，A3、A6組最低，而后逐漸上升，至A24組與S組無顯著性差異(P>0.05)：肝移植術(shù)后各組W/D與S組比較有顯著性升高(P<0.

10、05)； A3與A6組最高，而后逐漸下降；肝移植術(shù)后各組肺組織中MDA含量和MPO活性與S組比較有顯著性升高(P<0.001)；肝移植術(shù)后各組之間A24較A3組有顯著性下降(P<0.01)，其余各組之間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；肺ICAM-1表達(dá)陽性指數(shù)A3、A6和A12組與S組比較有顯著性升高(P<0.05)，A24組與S組無顯著性差異(P>0.05)，肝移植術(shù)后各組之間除A12和A24組無顯著性差異(P>0.05)，其余各組間均

11、存在顯著性差異(P<0.01)，A3組陽性指數(shù)表達(dá)最高，其后逐漸下降；肺NF-к Bp65表達(dá)陽性指數(shù)肝移植術(shù)后各組與S組比較有顯著性升高(P<0.05)；肝移植術(shù)后各組之間的比較經(jīng)LSD-t檢驗，除A12和A24組無顯著性差異(P>0.05)，其余各組間均存在顯著性差異(P<0.001)，A3組陽性指數(shù)表達(dá)最高，肝移植6h后NF-к Bp65陽性表達(dá)迅速下降；肝移植術(shù)后肺組織病理改變：術(shù)后3h、6h光鏡下可見肺組織結(jié)構(gòu)紊亂，肺泡大小不

12、一，部分肺泡萎縮塌陷，肺泡腔狹窄，肺間質(zhì)明顯出血充血，肺泡間隔明顯增厚，中性粒細(xì)胞浸潤，肺泡壁毛細(xì)血管擴(kuò)張，肺泡內(nèi)有明顯出血，部分切片可見灶狀肺不張，肺氣腫；術(shù)后12h、24h肺泡結(jié)構(gòu)逐漸恢復(fù)，肺間質(zhì)出血充血和炎性細(xì)胞浸潤情況逐漸減輕；各組肺損傷組織學(xué)評分A3、A6和A12組與S組比較有顯著性升高(P<0.05)，A24組與S組無顯著性差異(P>0.05)，A3組肺損傷組織學(xué)評分最高。 結(jié)論：原位肝移植術(shù)可引起大鼠術(shù)后早期急性肺

13、組織損傷和氧合功能一過性降低，以術(shù)后3～6h最顯著，術(shù)后12～24h逐漸恢復(fù)。術(shù)后早期肺組織氧自由基生成增多、NF-кB的激活和ICAM-1表達(dá)增加、PMN在肺毛細(xì)血管和間質(zhì)聚集參與了肺損傷的發(fā)生機(jī)制。雖然肺組織結(jié)構(gòu)在術(shù)后24h基本恢復(fù)，但炎癥反應(yīng)依然存在。 分題二：鹽酸氨溴索對大鼠原位肝移植術(shù)后早期肺保護(hù)作用的實驗研究目的探討術(shù)前不同劑量鹽酸氨溴索對大鼠原位肝移植術(shù)后早期的肺保護(hù)作用，通過與術(shù)后用藥效果的比較，及與烏司他丁對照

14、比較療效，為臨床肝移植圍手術(shù)期肺功能保護(hù)和選擇藥物及用量、用藥時機(jī)提供理論依據(jù)和參考。 方法：選用雄性體重200～250g SD大鼠66只按1：10比例隨機(jī)分為兩組，即假手術(shù)組(S組)(6只)和肝移植組(60只)，將肝移植組60只大鼠按體重輕重分再為兩組，較重的為受體組，較輕的為供體組，共30對，隨機(jī)配對制成原位肝移植模型大鼠30只，隨機(jī)分為5組，分別為模型組(A組)、大劑量鹽酸氨溴索術(shù)前給藥組(M組)、中等劑量鹽酸氨溴索術(shù)前給

15、藥組(N組)、大劑量鹽酸氨溴索術(shù)后給藥組(P組)、烏司他丁術(shù)前給藥組(U組)，每組6只，術(shù)后3h取標(biāo)本。 結(jié)果： 1.氧合指數(shù)：肝移植術(shù)后各組與S組比較均顯著性降低(P<0.001)，藥物干預(yù)各組與A組比較均有顯著改善(P<0.05)，藥物干預(yù)各組之間的比較，M組、N組和U組之間無顯著性差異(P>0.05)，但M組、N組優(yōu)于P組(P<0.05)，而U組與P組無顯著性差異： 2.肝移植術(shù)后各組與S組比較肺W/D均有

16、顯著性升高(P<0.001)，藥物干預(yù)各組與A組比較均有顯著改善(P<0.05)，藥物干預(yù)各組之間的比較，M組效果改善最顯著(P<0.05)，N組、P組、U組之間用藥效果無顯著性差異(P>0.05)； 3.肺組織中MDA含量：肝移植術(shù)后各組與S組比較均有顯著性升高(P<0.001)，藥物干預(yù)各組與A組比較均有顯著改善(P<0.05)，藥物干預(yù)各組之間的比較，M組和N組之間無顯著性差異(P>0.05)，改善優(yōu)于P組、U組(P<0.

17、05)，P組、U組之間用藥效果無顯著性差異(P>0.05)； 4.肺組織中MPO活性：肝移植術(shù)后各組與S組比較均有顯著性升高(P<0.001)，藥物干預(yù)各組與A組比較均有顯著改善(P<0.05)，藥物干預(yù)各組之間的比較，M組和N組之間無顯著性差異(P>0.05)，改善效果最顯著，但N組與P組、U組之間用藥效果無顯著性差異(P>0.05)； 結(jié)論：鹽酸氨溴索對原位肝移植術(shù)后早期的肺損傷有明顯的保護(hù)作用，包括減少氧自由基生成