Wnt-β-catenin信號(hào)促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞擴(kuò)增的下游分子機(jī)理研究.pdf

1、諸多信號(hào)通路都涉及干細(xì)胞自我更新和分化的調(diào)節(jié)。這些通路包括Hedgehog、Notch和Wnt，其中Wnt信號(hào)通路在正常的乳腺發(fā)育和腫瘤的發(fā)生中起著關(guān)鍵的作用。除了Wnt信號(hào)通路是乳腺癌干細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子這樣一個(gè)事實(shí)外，我們對(duì)下游轉(zhuǎn)錄級(jí)聯(lián)通路在這個(gè)過(guò)程中的作用仍然知之甚少。我們通過(guò)microRNA表達(dá)譜芯片實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，let-7是Wnt信號(hào)通路的下游靶基因。MicroRNA主要是抑制靶mRNA的表達(dá)，并且在如腫瘤發(fā)生等諸多生物的發(fā)生過(guò)程中

2、都起著很重要的作用。miRNA在腫瘤發(fā)生中既可以作為原癌基因也可以是腫瘤的抑制子。let-7家族是重要的miRNAs，包括12個(gè)成員，在諸多人的腫瘤中會(huì)被下調(diào)。同時(shí)，let-7也是乳腺癌干細(xì)胞自我更新和分化中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子。研究發(fā)現(xiàn)Lin28與乳腺癌中的ALDH1+月中瘤細(xì)胞的比例成正相關(guān)，這表明Lin28在乳腺癌干細(xì)胞的調(diào)節(jié)中起到很重要的作用。Lin28和Lin28B能夠與let-7莖環(huán)的環(huán)狀區(qū)結(jié)合，從而負(fù)調(diào)節(jié)let-7的生成。Lin2

3、8/Lir28B加速let-7的轉(zhuǎn)變并且阻止Drosha和Dicer介導(dǎo)的let-7生成過(guò)程。同時(shí)，let-7靶向Lin28并且下調(diào)它的表達(dá)。這些結(jié)果表明，在let-7和Lin28之間存在一個(gè)反饋調(diào)節(jié)環(huán)，這個(gè)調(diào)節(jié)環(huán)在調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞的自我更新和分化中有著關(guān)鍵的作用。
　　 我們的研究表明，Wnt信號(hào)通路的激活抑制了成熟let-7miRNA，但是對(duì)其初始轉(zhuǎn)錄本卻沒(méi)有影響，這說(shuō)明Wnt對(duì)let-7表達(dá)的調(diào)節(jié)為轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)。我們還證明了L