卡托普利資料

1、卡托普利的生產工藝原理,,,3,,,1,,,2,,1,,1,,,1,2,,1,2,,1,,2,,1,,2,,1,,,2,,1,,,,2,,1,,,,2,合成工藝路線及其選擇,,,,,3,,2,1,4,,概述,生產工藝原理及其過程,原輔材料與三廢治理,contents,一、概述,卡托普利又叫巰甲丙脯酸，是美國Squibb公司研制開發(fā)的第一個口服有效的血管緊張素轉化酶抑制劑類抗高血壓藥物。,1,2,3,（2S）-1-(3-巰基-2-甲基-1

2、-氧代-丙基）-L-脯氨酸,血管緊張素原 Angiotensinogen,,血管緊張素I Angiotensin I,血管緊張素II Angiotensin II,血管收縮,血壓升高,醛固酮 Aldosterone,血容量增加,腎素 Renin,血管緊張素轉化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme,腎上腺皮質釋放,含巰基的ACE抑制劑,,卡托普利在高血壓臨床治療中扮演重要角色，是2000年世界上銷售額

3、最高的10個藥物之一。,二、合成工藝路線及其選擇,1,2,3,分析：2個手性碳，只有構型為2S才抑制ACE活性,合成： 1.分子骨架的構建 2.手性碳原子的引入,路線:一、先形成酰胺C-N鍵，后完成2S和2R構型化合物分離的路線二、先制備2S構型的側鏈，后形成酰胺碳-氮鍵的路線,評價：反應中引入了保護基，減少副反應發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的目標產物。但同時增加了反應的步驟，使總收率降低。該法適用于新藥開發(fā)的基礎性研究！,路線

4、1：,一、先形成酰胺C-N鍵，后完成2S和2R構型化合物分離的路線,路線2：,評價：構思巧妙,但此路線反應收率不理想，還未見實際應用的報道。,缺點：原料12-4需要硫化氫來制備，對環(huán)境造成一定的污染；需要對12-7和12-8分離，才能繼續(xù)下一步反應，而副產物12-8只能水解回收L-脯氨酸。,路線3：,優(yōu)點：原料價廉易得，反應收率較高及2S和2R差向異構體成鹽分離效果良好。在工業(yè)生產中已得到廣泛應用。,路線4：,評價：路線中使用硫代

5、乙酸，會產生2R異構體。同時，加成反應的收率并不理想，和路線3相比無優(yōu)勢可言，工業(yè)化價值不大。,路線5：,評價：該路線經氯代和硫氫酸氨取代引入巰基，無需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生產過程中硫化氫對環(huán)境的污染，具有一定的使用價值。但是，2R異構體仍然存在。,路線6:,評價：此路線是工業(yè)生產中廣泛采用的方法之一。通過吡咯烷與二硫化碳對雙鍵的加成導入巰基，避免了硫代乙酸的使用（環(huán)保）2S和2R差向異構體的混合物，不需要與有機堿成

6、鹽，直接通過重結晶便可得到2S體的純品，大幅度地簡化了操作，總收率也有一定的提高。,路線1：,二、先制備2S構型的側鏈，后形成酰胺碳氮鍵的路線,評價：此路線的原料甲基羥基丙酸可由異丁醇通過微生物發(fā)酵法制備。該方法選用手性化合物為原料，在構建化合物分子骨架之前就已經獲得了2S異構體，從而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巰基的引入在整個路線的最后一步進行，所用的試劑為硫氫化鈉，無需使用硫化氫，減少了對環(huán)境的污染。是工業(yè)生產卡托普利的

7、重要方法之一。,2S,路線2：,評價：避免了L-脯氨酸單耗過大，同時所選用的手性有機堿拆分試劑比較廉價而且可回收套用，因而具有良好的經濟效益，在工業(yè)生產中得到了實際應用。此法仍然無法避免對環(huán)境帶來的污染。,路線3：,評價：酶法拆分技術，具有立體專一性強，反應條件溫和，化學收率較高產物光學純度好，對環(huán)境的污染小等優(yōu)點，是一個具有良好應用前景的卡托普利的制備途徑。,路線4：,評價：此路線是近年報道的合成卡托普利的一個重要方法，具有原

8、料廉價、操作簡便、收率高等優(yōu)點，是工業(yè)化生產的可行途徑之一。,三、生產工藝原理及其過程,1、工藝原理,2、反應條件及其影響因素,(1)嚴格控制反應溫度，防止副反應的發(fā)生。,一、3-乙酰巰基-2-甲基丙酸（12-5）的制備,（2）反應物的配料比：2-甲基丙烯酸：硫代乙酸= 1:1.3(摩爾比),兩個副反應:,二、3-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯（12-6）的制備,1、工藝原理,2、反應條件及其影響因素,（1）氯化劑的種類對反應效果有一定的

9、影響,選用SOCl2作氯化劑反應收率較高，其沸點低，回收方便，反應中所產生的二氧化硫和氯化氫均為氣體，易于除去。,（2） 該反應需控制溫度在20-30度之間，攪拌反應36h，收率可達到90%以上。反應溫度過高，可導致副反應的發(fā)生。,（3）整個操作需在無水條件下進行，避免原料和產物的分解。,三、1-(3-乙酰巰基-2(S)-甲基丙酰基)-L-脯氨酸與 1-(3-乙酰巰基-2(R)-甲基丙?；?-L-脯氨酸混合物的制備,2、反應條件及其影

10、響因素,（1）反應溫度控制在2-5℃，pH值為7-7.5,,如果溫度和pH控制不當，12-6中酰氯會水解成羧酸鈉乙酰巰基也可能水解成巰基和乙酸鈉。,產物12-7和12-8在較高溫度及氫氧化鈉水溶液中也不穩(wěn)定。,（2）用三乙胺來代替氫氧化鈉，可以防止產物和反應物的水解。,原料成本上升，后處理復雜，工業(yè)化價值不大。,四、1-[3-乙酰巰基-2(S)-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸二環(huán)己基胺鹽的制備,兩種差向異構體的銨鹽在無水乙腈中的溶解度有明

11、顯的差別。2R異構體的銨鹽溶解度遠高于2S異構體銨鹽的溶解度。,2、反應條件及其影響因素,（1）兩種異構體銨鹽的分離條件：乙腈用量適當，且溫度低于10度。,在冷凍降溫過程中，降溫速度不宜過快，且應避免過多攪拌，以防止結晶細小或吸附雜質，造成產品質量的下降。,（2）如何評價和確保產品的純度？,測定樣品的比旋光度和熔點。,反復重結晶，精制,五、1-[3-乙酰巰基-2(S)-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸的制備,(1)酸式鹽硫酸氫鉀代替無機酸,與

12、二環(huán)己基胺成鹽(2)產物(12-10)在水中有一定溶解度,可加入乙酸乙酯反復提取,六、卡托普利的制備,1、工藝原理,2、反應條件及其影響因素,（1）反應中以5mol/L的氨水代替強堿，為什么？？,強堿能導致酰胺鍵的斷裂，而氨水能選擇性地打開C-S鍵而不影響C-N鍵。,（2）反應中不斷有巰基生成，易被空氣氧化，如何避免？？,由于巰基在空氣中易被氧化成二硫鍵化合物，應與空氣隔絕。同時，在反應體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的發(fā)生。,（

13、3）最后一步使用濃鹽酸中和，鹽酸滴加速度不能太快，為什么？？,滴加過快，易造成局部濃鹽酸濃度過高，發(fā)生水解等副反應。,第四節(jié) 原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理,一、原料硫代乙酸的制備,1、工藝原理,2、反應條件及其影響因素,（1）反應中鹽酸要求過量？？,HCl過量，由于同離子效應，使硫化氫更易逸出。,（2）在通入硫化反應罐之前，硫化氫必需經嚴格干燥，為什么？？,醋酸酐容易分解。,（3）在上述硫化反應中，加入吡啶做催化劑，可以縮短反應時