復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的專家共識(shí)

1、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治 《實(shí)用婦產(chǎn)科雜志》--2016《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的專題討論》 《中華婦產(chǎn)科雜志》--2016《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)》 《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版,定義：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（ recurrent spontaneous abortion,RSA ）指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)。 美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)RSA的標(biāo)準(zhǔn)是連續(xù)2次或2 次以上妊娠失敗，大多數(shù)專家認(rèn)為，連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估。,R

2、SA的流行病學(xué)： 自然流產(chǎn)多發(fā)生在妊娠8周以前，絕大部分發(fā)生在12周以內(nèi)（約占80.7%），少數(shù)發(fā)生在12周以后（約19.3%）。1.自然流產(chǎn)發(fā)生的危險(xiǎn)隨著妊娠丟失次數(shù)的增加而增加。 第1次妊娠流產(chǎn)的危險(xiǎn)性 11-13% 往有1次自然流產(chǎn)史，第2次妊娠流產(chǎn)的危險(xiǎn)性 13-24% 往有2次自然流產(chǎn)史，第3次妊娠流產(chǎn)的危險(xiǎn)性 30% 往有3次自然流產(chǎn)史，第4次妊娠流產(chǎn)的危險(xiǎn)性 4

3、0% 2.自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)性隨女性的年齡增加而增加！,1.生殖道異常 2.生殖道感染 3.內(nèi)分泌因素 4.染色體異常 5. 免疫因素 6.血栓性疾病因素 7.其他不明原因,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因,一.生殖道異常子宮發(fā)育異常----縱隔子宮最常見，手術(shù)矯正宮頸機(jī)能不全----14-18周宮頸內(nèi)口環(huán)扎術(shù)， RSA患者建議13-14周預(yù)防性宮頸內(nèi)口環(huán)扎術(shù)

4、 （非孕時(shí)，婦科檢查宮頸內(nèi)口松弛，8號(hào)棒順利通過。妊娠期無明顯腹痛而宮口開大2cm，宮頸管縮短并軟化，B超測(cè)宮頸內(nèi)口寬度大于15mm）子宮內(nèi)膜息肉粘膜下子宮肌瘤,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因,二.生殖道感染 細(xì)菌性陰道病 巨細(xì)胞病毒感染 支原體、衣原體感染 生殖道李斯特菌感染,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因,三.內(nèi)分泌因素黃體功能不全---孕期黃體支持治療，黃體酮、絨促高泌乳素血癥（HPRL）----溴隱亭甲狀腺疾?。杭诇p、甲亢

5、 甲亢-----丙硫氧嘧啶 PTU 妊娠期TSH指標(biāo)：早孕0.1-2.5，中孕0.2-3.0，晚孕0.3-3.0 甲減：左甲狀腺素片-優(yōu)甲樂 亞臨床甲減（僅有TSH升高，T4正常）：TPO-Ab糖尿病 多囊卵巢綜合癥（PCOS）,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因,四.染色體異常夫婦染色體異常：有2-5%的RSA夫婦中至少有一方存在染色體結(jié)構(gòu)異常，包括染色體異位、嵌合體、缺失或倒位等。以染色體平衡異位和羅氏異位最

6、常見。受孕前進(jìn)行遺傳學(xué)診斷，建議接受供卵或供精通過輔助生殖技術(shù)解決生育問題。胚胎染色體異常：是RSA最常見的原因。偶發(fā)性早期流產(chǎn)約有半數(shù)以上存在染色體異常，但隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，胚胎染色體異常的可能性隨之減低。,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因,五.免疫相關(guān)因素：占RSA的50-60%自身免疫型RSA：（1）組織非特異性自身抗體產(chǎn)生：抗磷脂抗體、抗核抗體、抗DNA抗體等（2）組織特異性自身抗體產(chǎn)生：抗精子抗體、抗甲狀腺抗體等同種免疫型RSA（

7、原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)）： （1）固有免疫紊亂：NK細(xì)胞數(shù)量及活性升高 （2）獲得性免疫紊亂：封閉抗體缺乏，淋巴細(xì)胞異常,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因----五.免疫相關(guān)因素：,抗磷脂綜合癥（APS）：是一種非炎癥性自身免疫性疾病，以體內(nèi)產(chǎn)生大量的抗磷脂抗體為主要特征，包括抗心磷脂抗體ACA、狼瘡抗凝物L(fēng)A、抗β2-糖蛋白抗體。 臨床表現(xiàn)：主要是靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計(jì)數(shù)減少等。使患者處于“血栓前狀態(tài)”。 診斷標(biāo)

8、準(zhǔn)： 1.臨床標(biāo)準(zhǔn)（1）血栓栓塞（2）不良妊娠 2.實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)： 間隔≥12周，連續(xù)2次測(cè)定ACA或LA或抗β2-糖蛋白抗體（+）。 診斷APS必須符合至少1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。,,抗磷脂綜合征（APS）,致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)機(jī)制,,,,,胎盤血栓形成抗磷脂抗體損傷滋養(yǎng)細(xì)胞導(dǎo)致胎盤形成缺陷激活補(bǔ)體反應(yīng)補(bǔ)體激活后炎癥反應(yīng),阿司匹林低分子肝素免疫球蛋白？,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因----六.血栓前狀態(tài)：,先

9、天性和獲得性2種類型 先天性血栓前狀態(tài)：由于凝血和纖溶有關(guān)的基因突變?cè)斐?。如凝血V因子基因突變、蛋白S缺失等。晚期自然流產(chǎn)與此密切相關(guān)。 獲得性血栓前狀態(tài)：主要包括抗磷脂綜合癥APS，獲得性高半胱氨酸血癥以及其他各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。 機(jī)制：妊娠期的高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，易形成局部微血栓甚至胎盤梗死，使胎盤組織的血流供應(yīng)下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導(dǎo)致胚胎或胎兒的自然流產(chǎn),,,復(fù)發(fā)

10、性流產(chǎn)的病因----六.血栓前狀態(tài)：,高同型半胱氨酸血癥：同型半胱氨酸升高常常引起妊娠并發(fā)癥，如流產(chǎn)、先兆子癇、早產(chǎn)、新生兒體重偏低及某些新生兒缺陷，其機(jī)制為同型半胱氨酸對(duì)血管及凝血機(jī)制的損害。治療： 補(bǔ)充維生素B6、維生素B12和葉酸可以降低血漿中同型半胱氨酸水平。,,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷,一、病史采集1 流產(chǎn)史，次數(shù)、流產(chǎn)月份，特點(diǎn)2 月經(jīng)史3 感染史：生殖道感染、全身性感染性疾病4 個(gè)人史：生活環(huán)境、吸煙、酗酒、

11、飲食、工作環(huán)境5 與甲功、高泌乳素血癥、糖代謝、高雄相關(guān)病史6 與抗磷脂綜合癥（APS）相關(guān)疾病史7 其他自身免疫性疾病病史8 家族史9 既往的診斷和治療史,,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷,二、查體1 一般情況檢查：有無肥胖、多毛、痤瘡、甲狀腺有無腫大結(jié)節(jié)、乳房有無泌乳2 婦科檢查：生殖道畸形、陰道炎、盆腔炎、子宮肌瘤、宮頸管松弛等,,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷,三、輔助檢查-------明確RSA原因，指導(dǎo)治療方案1.婦科彩超、子宮輸卵

12、管造影2.陰道分泌物檢查、支原體衣原體檢測(cè)、TORCH3.血常規(guī)、血型、凝血常規(guī)、甲功五項(xiàng)、激素六項(xiàng)、血糖、精液常規(guī)4.夫婦染色體檢查、流產(chǎn)物核型染色體分析5.免疫相關(guān)檢查：封閉抗體、抗心磷脂抗體ACA、狼瘡抗凝物L(fēng)A、抗β2-糖蛋白抗體、抗核抗體譜、淋巴細(xì)胞檢查6.血栓前狀態(tài)相關(guān)檢查：同型半胱氨酸測(cè)定、凝血V因子、蛋白C、蛋白S、D-二聚體、血小板聚集、血栓彈力圖,,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因治療：,1.生殖道異常的治療 2.生

13、殖道感染的治療 3.內(nèi)分泌因素的治療 4.染色體異常 5. 免疫因素的 治療 6.血栓性疾病因素的治療,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因：,五.免疫相關(guān)因素：占RSA的50-60%自身免疫型RSA：（1）組織非特異性自身抗體產(chǎn)生：抗磷脂抗體、抗核抗體、抗DNA抗體等（2）組織特異性自身抗體產(chǎn)生：抗精子抗體、抗甲狀腺抗體等同種免疫型RSA（原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)）： （1）固有免疫紊亂：NK細(xì)胞數(shù)量及活性升高 （2）獲得

14、性免疫紊亂：封閉抗體缺乏，淋巴細(xì)胞異常需要根據(jù)患者的免疫因素的類型進(jìn)行有針對(duì)性的治療。,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因治療----免疫治療,同種免疫型RSA：封閉抗體陰性、NK細(xì)胞數(shù)量及活性升高。1：淋巴細(xì)胞免疫治療LIT：輸血科治療，用丈夫的淋巴細(xì)胞作為免疫原，皮內(nèi)注射到女性上臂，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)保護(hù)性抗體的產(chǎn)生，防止胚胎父系抗原被母體免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷，使胚胎得到保護(hù)，并生長(zhǎng)發(fā)育！2：靜脈注射丙種球蛋白IVIG：確定宮內(nèi)妊娠后

15、，首次大劑量應(yīng)用25-30g，以后每2-3周20g。至妊娠22-24周。,,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因治療----免疫治療,自身免疫型RSA-----抗磷脂綜合癥APS的治療治療藥物：1.阿司匹林：抑制血小板聚集、降低前列腺素合成酶活性，抗血栓形成和緩解血管痙攣的作用。2.低分子肝素：抑制炎癥反應(yīng)，抑制抗磷脂/抗β2-糖蛋白復(fù)合體結(jié)合，恢復(fù)受損滋養(yǎng)層。3.羥氯喹：抑制血小板聚集，減少抗磷脂抗體與胚胎滋養(yǎng)層的結(jié)合，保護(hù)滋養(yǎng)細(xì)胞功能。（孕婦禁

16、用）4.強(qiáng)的松：抑制抗心磷脂抗體活性促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞活化。5.免疫球蛋白：非特異性免疫抑制劑,,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因治療----免疫治療,抗磷脂綜合癥治療----專家共識(shí)治療方案：個(gè)體化--- -主要是抗凝治療1.單用小劑量阿司匹林LDA----50-75mg qd（35周停藥）---單次流產(chǎn)、發(fā)生在妊娠10周以前者、APL+2.小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素（LDA+LWMH） （確定RSA的患者或1次以上妊娠10周后流產(chǎn)者）

17、 LWMH：確定妊娠后給予5000u低分子肝素ih ， 每日1-2次，直至分娩前24小時(shí)3.LDA+LWMH+強(qiáng)的松（用于以上治療失敗時(shí)）4.LDA+IVIG（靜脈注射人血丙種球蛋白）,,抗磷脂綜合癥（APS）,抗心磷脂抗體,抗β2-GP1抗體,狼瘡抗凝物,,,,復(fù)發(fā)性流產(chǎn),免疫球蛋白,阿司匹林低分子肝素,糖皮質(zhì)激素,羥氯喹,,,,,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因治療----免疫治療,抗核抗體ANA（+）：對(duì)抗核抗體陽

18、性的RSA患者采用腎上腺皮質(zhì)激素治療，加用潑尼松10~20mg/d。另外目前有應(yīng)用免疫抑制劑環(huán)孢素A治療難治性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。未發(fā)現(xiàn)因藥物導(dǎo)致的胎兒畸形以及新生兒的不良影響。,,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因治療----血栓前狀態(tài)治療,1.抗凝治療------LDA和（或）LWMH低分子肝素一般用法是5 000 U皮下注射，每天1~2次。用藥時(shí)間一般在檢測(cè)血β-hCG診斷妊娠即開始用藥，在治療過程中如監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育良好，血栓前狀態(tài)相關(guān)的異常指標(biāo)恢復(fù)正

19、常即可停藥，停藥后定期復(fù)查血栓前狀態(tài)的相關(guān)指標(biāo)，同時(shí)監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況，如有異常需考慮重新開始用藥，必要時(shí)治療可持續(xù)至整個(gè)孕期，在終止妊娠前24 h停止使用。2.獲得性高同型半胱氨酸血癥：補(bǔ)充葉酸和維生素B12、B6.,,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治-----總結(jié),復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因可以是單一因素，也可能是多因素。RSA的診斷是排除性診斷，按照RSA的病因?qū)W進(jìn)行全面檢查，根據(jù)檢查結(jié)果做出診斷評(píng)估，然后選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮６嗖∫騌SA時(shí)需要聯(lián)合多