解熱鎮(zhèn)痛用藥

1、解熱鎮(zhèn)痛類用藥,主講人：王 燕,一、概述：解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyretic，analgesics and anti-inflammatory drugs)是一類具有解熱鎮(zhèn)痛、而且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物，由于其特殊的抗炎作用，1974年在意大利米蘭召開的國際會議上將本類藥物又稱為非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)，阿司匹林是這類藥物的代表，故又將這類

2、藥物稱為阿司匹林類藥物(aspirin-like drugs)。,二、發(fā)展歷史:   水楊酸鈉是最早(1875年)用于治療風濕和痛風的藥物. 　法國Bayer公司的藥物化學家Hoffman制備了水楊酸酯化物，乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid,商品名aspirin),保留了水楊酸鈉的解熱，鎮(zhèn)痛和抗炎特性，而不良反應(yīng)明顯降低. 　19世紀以來，全人工合成的解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世，其中乙酰水楊酸目前

3、仍然在臨床應(yīng)用. 1963年吲哚類化合物吲哚美辛被引入類風濕關(guān)節(jié)炎的治療。,,三、藥物分類： 1.水楊酸類 　　水楊酸類(salicylates)是應(yīng)用最早的非甾體抗炎藥，臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林(aspirin),又稱乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid). 阿司匹林Aspirin 【藥理作用和臨床應(yīng)用】 　?。?）．解熱鎮(zhèn)痛 Aspirin具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛作用，能使發(fā)熱者的體溫降低到正

4、常，而對體溫正常者一般無影響.其鎮(zhèn)痛作用對輕，中度體表疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效.臨床常用于感冒發(fā)熱頭痛，偏頭痛,牙痛，神經(jīng)痛，關(guān)節(jié)痛，肌肉痛和痛經(jīng)等.,（2）.抗風濕 阿司匹林在使用最大耐受劑量(3-4g/d)下有明顯的抗炎，抗風濕作用，能使急性風濕熱患者在用藥后24 -48h內(nèi)臨床癥狀緩解，血沉下降，因此常作診斷性用藥和治療；也能明顯減輕風濕性關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥和疼痛. （3）.抗血栓形成 血小板聚集是血栓形成

5、的重要環(huán)節(jié).血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)和前列環(huán)素(PGI2)誘導(dǎo)血小板的聚集.血小板內(nèi)存在COX-1和血栓素A2合成酶，能催化花生四烯酸(arachidonic acid)形成血栓素A2.阿司匹林能與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸共價結(jié)合，通過乙酰化不可逆性抑制了COX-1的活性，干擾了血栓素A2的生物合成，進而使血小板和血管內(nèi)膜血栓素A2生成減少.因此小劑量阿司匹林可用于預(yù)防和治療心肌梗塞，以及冠狀動脈

6、硬化性疾病.,【體內(nèi)過程】Aspirin本藥口服后迅速從胃腸黏膜吸收.在吸收過程中其分子中的酯鍵易被腸黏膜，肝臟和紅細胞中的酯酶水解，血中主要以水楊酸形式存在，并主要以此形式分布到全身各組織器官.水楊酸血漿蛋白結(jié)合率約85%,主要經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄.原形水楊酸占10%,排泄速度和量與尿液pH有關(guān)，在堿性尿時，可排出85%,但在酸性尿時，僅排出5%.因此服用NaHCO3堿化尿液可以大大加快其排泄速度. 【不良反應(yīng)】 　本藥在短期應(yīng)

7、用一般解熱鎮(zhèn)痛劑量時不良反應(yīng)較少.但在應(yīng)用較大劑量(抗風濕治療)和長期應(yīng)用時，則有一定不良反應(yīng).,1．胃腸道反應(yīng) 口服對胃黏膜有直接刺激作用，同時胃腸黏膜存在COX-1,催化前列腺素形成，后者對胃腸黏膜有保護作用.Aspirin抑制COX-1,干擾前列腺素合成，降低胃黏膜的保護功能.抗風濕劑量aspirin可刺激延髓催吐化學感受區(qū)興奮而引起惡心和嘔吐.飯后服用本藥可減輕胃腸道反應(yīng). 2．過敏反應(yīng) 少數(shù)患者可出現(xiàn)為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫

8、等皮膚黏膜過敏反應(yīng).罕見過敏性休克和"aspirin哮喘".據(jù)研究認為哮喘的發(fā)生與本藥抑制了COX,進而,抑制了前列腺素合成有關(guān)，前列腺素對支氣管平滑肌有松弛作用并能對抗組胺所引起地支氣管收縮.此外，COX的抑制使脂氧酶活性相對升高，白三烯合成增加.白三烯是致哮喘過敏反應(yīng)的重要介質(zhì). 3．凝血障礙 本藥在一般劑量下長期使用可抑制血小板聚集功能，使出血時間延長.大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原. 4．水楊酸反應(yīng) 為本藥

9、過量時出現(xiàn)的中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛，頭暈，耳鳴，視力障礙，出汗，精神恍惚，惡心，嘔吐等，甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷.應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出.,5.瑞夷綜合征 極少數(shù)病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年，應(yīng)用阿司匹林后出現(xiàn)嚴重肝功能損害合并腦病，嚴重者可致死 10歲左右的兒童，患流感或水痘者禁用。6、對腎臟的影響 少數(shù)人，特別是老人伴有心、肝、腎功能損害的患者，可能引起水腫等腎小管功能受損的癥狀。,2.苯

10、胺類苯胺類(Anilines)衍生物中，以非那西汀(phenacetin)使用最早，但因毒性大，目前除少數(shù)復(fù)方制劑還應(yīng)用外，臨床應(yīng)用均為其活性代謝產(chǎn)物對乙酰氨基酚(acetaminophen,又名撲熱息痛,paracetamol)取代，acetaminophen是目前應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一. 對乙酰氨基酚Acetaminophe 【藥理作用及臨床應(yīng)用】 對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當，但抗炎作用極弱.因此臨床僅

11、用于解熱鎮(zhèn)痛.對不宜使用aspirin的頭痛，發(fā)熱患者，適用本藥. 因其不良反應(yīng)很少，已被WHO推薦為老人和兒童首選解熱鎮(zhèn)痛藥.,【體內(nèi)過程】 口服易吸收，0.5 -1h達到最大血藥濃度.在常用臨床劑量下，絕大部分藥物在肝臟與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合為無活性代謝物。較高劑量時，上述催化結(jié)合反應(yīng)的代謝酶飽和后，藥物經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶代謝為對乙酰苯醌亞胺.乙酰苯醌亞胺是一個有毒的代謝中間體，可與谷胱甘肽(glutathione)結(jié)

12、合而解毒.長期用藥或過量中毒，體內(nèi)谷胱甘肽被耗竭時，此毒性中間體以共價鍵形式與肝，腎中重要的酶和蛋白分子不可逆結(jié)合，引起肝細胞，腎小管細胞壞死.,【不良反應(yīng)與注意事項】對乙酰氨基酚為非處方藥.偶見皮膚黏膜過敏反應(yīng).長期使用極少數(shù)患者可致腎毒性,如腎乳頭壞死和慢性間質(zhì)性腎炎等.過量誤服(10 5g以上),可致急性中毒性肝壞死. 　　【藥物相互作用】 ① 苯胺類與肝藥酶誘導(dǎo)藥如巴比妥類合用時，易發(fā)生肝臟毒性反應(yīng)；② 苯胺類可延長氯霉素(c

13、hloramphenicol)的半衰期，并增加其毒性.,3.吲哚衍生物及類似物吲哚美辛 indomethacin sulindac 是很強的非選擇性COX抑制劑，抗炎，鎮(zhèn)痛和解熱作用強大.自1963年用于臨床以來，因不良反應(yīng)多見而且嚴重，目前臨床主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛，如關(guān)節(jié)炎，滑液囊炎，腱鞘炎，強直性脊椎炎等.對痛經(jīng)也有較好療效.對新生兒動脈導(dǎo)管未閉者或早產(chǎn)兒，0.1- 0.2 mg/kg靜脈注射，每12 h一次，連續(xù)3次，能促進動脈導(dǎo)

14、管閉合.,必要的補充——環(huán)氧酶（COX）？,COX-１，存在于胃、血管及腎等正常組織中，與調(diào)節(jié)血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃液分泌及腎臟功能－生理性保護作用。 COX-2，促使合成前列腺素類，參與發(fā)熱、疼痛、炎癥等病理過程。,常用量不良反應(yīng)發(fā)生率高達35% -50%,約20%的患者必須停藥.以眩暈，前額痛，精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高；厭食，惡心，腹痛，誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)次之；也可出現(xiàn)皮膚黏膜

15、過敏反應(yīng)，哮喘發(fā)作，中性粒細胞和血小板減少等，但罕有再生障礙性貧血發(fā)生.孕婦、從事危險或精細工作人員、精神病、活動性胃、十二指腸潰瘍患者禁用.,舒林酸Sulindac 舒林酸為吲哚類似物，具有亞砜樣結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成硫醚樣化合物而發(fā)揮強大的抑制COX作用.本藥血漿半衰期為7 h,其活性代謝物為18 h.適應(yīng)證與吲哚美辛相似.因本藥在吸收入血前較少被胃腸黏膜轉(zhuǎn)化成活性代謝物，故胃腸反應(yīng)發(fā)生率較低；腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率

16、也低于吲哚美辛。 丙酸類衍生物(propionic acid derivatives)為目前臨床應(yīng)用較廣的非甾抗炎藥.常用藥物包括萘普生(naproxen),布洛芬(ibuprofen),非諾洛芬(fenopofen),酮布芬(ketoprofen),氟苯布洛芬(flurbiprofen)等.,4.丙酸類【體內(nèi)過程】 本類藥物口服吸收迅速而完全，受食物和藥物影響吸收減少.血漿蛋白結(jié)合率高，主要經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄. 【不良反應(yīng)】

17、少數(shù)患者有皮膚黏膜過敏，血小板減少，頭痛，頭暈及視力障礙等不良反應(yīng). 　　【藥理作用與臨床應(yīng)用】 本類藥物為非選擇性COX抑制劑.作用強大，抗炎作用突出，各藥除效價存在差別外，其他藥理學性質(zhì)非常相似.其中萘普生的效價強度為aspirin的20倍，布洛芬和非諾洛芬的效價強度與aspirin相當.但胃腸反應(yīng)發(fā)生率低于aspirin.患者服用本類藥物的耐受性明顯優(yōu)于aspirin和吲哚類NSAIDs.臨床主要用于風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強直

18、性關(guān)節(jié)炎，急性肌腱炎，滑液囊炎等，也可用于痛經(jīng)的治療.,5.選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的關(guān)鍵所在.近來已經(jīng)合成了多種選擇性COX-2抑制劑，如美洛昔康(meloxicam),塞來昔布(celecoxib)和尼美舒利(nimesulide)等，臨床用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛.初步顯示出此類藥物療效確實，不良反應(yīng)較輕而且少等優(yōu)點.但這類藥物臨床應(yīng)用的遠期療效及

19、不良反應(yīng)有待進一步驗證.,美洛昔康　　Meloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物.該藥口服吸收快而完全，吸收率為89%,血漿消除t1/2為20h,經(jīng)肝臟代謝，并主要由腎臟排出.其效價強度高于吲哚美辛、阿司匹林、萘普生和雙氯芬酸(diclofenac).臨床研究證明，每日口服7.5 15 mg對風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)炎，軟組織炎均有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，而對血小板聚集功能無明顯影響.長期應(yīng)用，胃黏膜損傷及胃腸出血發(fā)生

20、率也遠低于萘普生和雙氯芬酸緩釋片.,塞來昔布Celecoxib 塞來西布對COX-2具有高度的選擇性，對靶組織和器官的COX-2抑制作用比COX-1強約375倍.該藥口服吸收較好，血藥濃度達峰時間2 4 h.蛋白結(jié)合率高，分布廣泛，血漿消除t1/2為11h. 臨床主要用于骨關(guān)節(jié)炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎和牙痛癥的治療.本藥不良反應(yīng)發(fā)生率遠低于其他非選擇性NSAIDs.其中消化道不良反應(yīng)比傳統(tǒng)NSAIDs低8倍，長期治療(12- 24周)胃，

21、十二指腸潰瘍發(fā)生率亦比傳統(tǒng)NSAIDs低2.5倍 4倍.,尼美舒利Nimesulide Nimesulide是一新型的非甾體類抗炎藥，具有較高的選擇性抑制COX-2作用，抗炎作用強而不良反應(yīng)較小.口服后吸收迅速，完全.其血漿蛋白結(jié)合率達99%,t1/2約2 3h.常用于類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎及呼吸道，耳鼻喉，軟組織和口腔的炎癥.偶有消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)，但輕微而短暫.,其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥保泰松 Phenylbutazone 雙氯芬