解熱鎮(zhèn)痛

1、1,第十八章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥,中藥學(xué)院藥理教研室杜先華,2,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,定義:是一類(lèi)具有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥物，大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用。其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，故稱(chēng)為NSAIDS。,,4,NSAIDs發(fā)展簡(jiǎn)史,1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸（salicylic acid） 1899年Bayer 藥廠合成aspirin，開(kāi)創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展 的先河 20世紀(jì)50年代合成了吡唑酮類(lèi) 20世紀(jì)60年代合

2、成了吲哚乙酸類(lèi) 20世紀(jì)70年代后又相繼合成了丙酸類(lèi)、苯乙酸類(lèi)等,5,作用及機(jī)制,作用：1. 解熱作用：2. 鎮(zhèn)痛作用：3. 抗炎作用：共同機(jī)制 抑制花生四烯酸（AA）代謝過(guò)程中的環(huán)氧化酶（COX），使前列腺素（PG）合成減少。,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,6,前列腺素（prostaglandin， PG）,前列腺素是一族含有一個(gè)五碳和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸。廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的各種重要組織和體液中。參與多種體內(nèi)功能的

3、調(diào)節(jié)。1. 體溫升高。2.致痛作用和痛覺(jué)增敏3.參與炎癥反應(yīng),PGE2,PGF2a,7,體溫的調(diào)節(jié),解熱作用,一、解 熱,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,氯丙嗪 阿司匹林,藥物類(lèi)別 抗精神病藥 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥效應(yīng) 調(diào)節(jié)體溫 解熱機(jī)制 直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞 抑制PG的合成和釋放特點(diǎn) 1．環(huán)境溫度低—降溫 只降

4、發(fā)熱體溫 1）環(huán)境溫度越低，降溫越顯著 不降正常體溫 2）可降發(fā)熱、正常體溫  2．高溫環(huán)境—升溫用途 人工冬眠療法（降溫） 解熱,10,疼痛,二、鎮(zhèn) 痛,11,,,解熱鎮(zhèn)痛藥,,（—）,鎮(zhèn)痛作用機(jī)理,12,二、鎮(zhèn)痛作用,【特點(diǎn)】 1.對(duì)輕、中度疼痛，慢性鈍痛效果顯著，但對(duì)內(nèi)臟平滑肌絞痛、劇痛無(wú)效。 2.鎮(zhèn)痛的同時(shí)不產(chǎn)生欣快感，無(wú)耐受性和成癮性。 3

5、.作用機(jī)理：抑制炎癥部位PG合成，作用部位在外周。,13,,,,,,,,,藥物類(lèi)別,鎮(zhèn)痛藥,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,作用,部位,機(jī)制,特點(diǎn),用途,不良反應(yīng),直接興奮阿片受體,抑制炎癥局部PG的合成,強(qiáng)鎮(zhèn)痛,中等鎮(zhèn)痛,各類(lèi)疼痛慢性鈍痛比急性銳痛好,創(chuàng)傷劇痛、內(nèi)臟絞痛無(wú)效慢性鈍痛有效（伴PG增多的炎性疼痛）,緩解其他藥無(wú)效的劇痛,易成癮，呼吸抑制,安全性大，無(wú)耐受、無(wú)成癮,緩解慢性鈍痛,中樞,主要在外周,,,14,三、抗炎、抗風(fēng)濕作用,除苯胺

6、類(lèi)外，都可以控制風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕病的癥狀，不能根治，也不能控制并發(fā)癥。,機(jī)理：抑制COX→PG合成減少，產(chǎn)生抗炎、抗風(fēng)濕作用。 PG是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對(duì)致炎致痛物質(zhì)有增敏作用。,15,,,抗炎作用機(jī)理,16,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥臨床藥理學(xué)特點(diǎn),起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善功能等 不能根治原發(fā)?。徊荒芊乐辜膊“l(fā)展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳”甚至癥狀再現(xiàn)等 不是病因性治療藥NSAIDs引發(fā)的藥物不良反應(yīng)占所有藥物不良反

7、應(yīng)的1/3。,17,分類(lèi)：按其結(jié)構(gòu)不同分,1. 水楊酸類(lèi)，如阿司匹林2. 苯胺類(lèi)，如撲熱息痛3. 吡唑酮類(lèi)，如保泰松4. 其他有機(jī)酸類(lèi)，如吲哚美辛,18,1875年發(fā)現(xiàn)水楊酸鈉具有解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用而應(yīng)用于臨床。水楊酸鈉對(duì)胃腸道的刺激性大。1898年合成乙酰水楊酸，其解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強(qiáng)，且副作用較低。,乙酰水楊酸及水楊酸鈉,一、水楊酸類(lèi),19,一、水楊酸類(lèi),乙酰水楊酸（阿斯匹林，Aspirin）,【體內(nèi)過(guò)程】,1.PO易吸

8、收，其吸收度和溶解度與胃腸pH有關(guān)。與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)80%～90%。 2.主要經(jīng)肝藥酶代謝，由腎排泄3.尿液的pH變化對(duì)其排泄影響大,20,解熱鎮(zhèn)痛：有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱藥配成復(fù)方，用于頭痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。,作用及應(yīng)用,21,抗炎、抗風(fēng)濕：作用較強(qiáng)，且隨劑量增加而增強(qiáng)。用于風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。應(yīng)根據(jù)患者用藥后的反應(yīng)及監(jiān)測(cè)患者血藥濃度確定給藥劑量及給藥間隔時(shí)間。,作用及應(yīng)用,22,抑制血小

9、板聚集，防止血栓形成—小劑量：抑制環(huán)加氧酶，使TXA2形成減少，從而抗血小板聚集及抗血栓形成。 —主要用于防止冠脈血栓和腦血栓的形成、急性心肌梗死等。 —大劑量抑制血管壁中PG合成酶，使PGI2（TXA2的對(duì)抗劑）合成減少，促進(jìn)血栓形成。,作用及應(yīng)用,23,,,抑制血小板聚集機(jī)理,24,【不良反應(yīng)】,1.胃腸道反應(yīng)：最常見(jiàn)。表現(xiàn)為上腹不適、胃出血及加重胃潰瘍。防治措施：飯后服藥，同服抗酸藥或服用腸溶片可減輕。,原因：1)口服

10、可直接刺激胃粘膜；2)血濃度高則興奮 CTZ；3)抑制胃粘膜PG 合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。,25,【不良反應(yīng)】,2、凝血障礙 1）抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間 （小劑量） 2）抑制凝血酶原形成（大劑量） 防治：補(bǔ)充VitK,26,【不良反應(yīng)】,3、水楊酸反應(yīng)（>5g/d）：表現(xiàn)有頭痛、頭暈、耳鳴、視、聽(tīng)力減退，重者精神紊亂、呼吸加快，酸堿平衡障礙。 防治：停藥，靜脈注射碳酸氫鈉加速水楊酸排泄。

11、,27,【不良反應(yīng)】,4、過(guò)敏反應(yīng)：以蕁麻疹、哮喘最常見(jiàn)，可誘發(fā)哮喘—阿斯匹林哮喘。 因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代謝產(chǎn)物增多導(dǎo)致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。故AD治療無(wú)效。,28,5、瑞夷綜合征多見(jiàn)于極少數(shù)患病毒性感染伴有發(fā)熱的青少年表現(xiàn)：肝衰竭合并腦病機(jī)制：可能與阿司匹林抑制體內(nèi)干擾素的形成，機(jī)體抗病毒能力下降、肝細(xì)胞線粒體損傷、造成一系列代謝紊亂有關(guān)。病毒性感染者應(yīng)慎用，可用對(duì)乙酰氨基酚等代替。,

12、【不良反應(yīng)】,29,藥物相互作用,血漿蛋白結(jié)合置換雙香豆素→出血磺酰脲類(lèi)降血糖→低血糖糖皮質(zhì)激素→潰瘍競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌系統(tǒng)氨甲喋呤→骨髓抑制呋塞米→水楊酸排泄減少造成蓄積中毒,30,對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，撲熱息痛、醋氨酚）,對(duì)乙酰氨基酚為非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，非那西丁毒性大（腎臟及血紅蛋白），已不單用。,二、苯胺類(lèi),31,作用：解熱作用強(qiáng)，鎮(zhèn)痛作用弱，幾無(wú)抗炎抗風(fēng)濕作用。用途：發(fā)熱、慢性鈍痛，是阿司匹

13、林的代用品，小兒退熱首選。不良反應(yīng)小 過(guò)量急性中毒→肝壞死,對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）,32,作用用途抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，主要用于急性風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎促進(jìn)尿酸排泄：治療急性痛風(fēng)不良反應(yīng) 毒性大，用藥劑量不宜過(guò)大，用藥時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng),三、吡唑酮類(lèi)—保泰松及羥基保泰松,33,作用：為最強(qiáng)的PG合成酶抑抑制藥之一，有顯著解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用用途：其它藥無(wú)效或不能耐受的風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕

14、性關(guān)節(jié)炎，惡性腫瘤性發(fā)熱及其它不易控制的發(fā)熱不良反應(yīng)多,四、乙酸類(lèi)—吲哚美辛（消炎痛）,34,解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用強(qiáng) 胃腸反應(yīng)少，病人易耐受用途： 1．不能耐受乙酰水楊酸的風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人 2．緩解急性痛風(fēng)、慢性疼痛,五、芳基丙酸-布洛芬（ibuprofen）,35,藥物 解 熱 鎮(zhèn) 痛 抗炎抗風(fēng)濕阿司匹林 +++ +++

15、++撲熱息痛 ++ + -布洛芬 ++ ++ +++消炎痛 +++ +++ +++保泰松 + + +++,常用解熱鎮(zhèn)痛藥作用強(qiáng)度比較,36,COX-1(結(jié)構(gòu)型)：組織固有的，分布在血管、胃、腎等, 經(jīng)COX-1催化生成PGs, 參與保護(hù)胃腸