兒童哮喘的管理策略

1、兒童哮喘的管理策略,馬冬均烏魯木齊市第一人民醫(yī)院,內(nèi) 容,兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥和平滑肌功能障礙并存的疾病以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABA舒利迭®能使80%的患兒達(dá)到哮喘控制,,,,支氣管高反應(yīng)性平滑肌增生/體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多,炎癥細(xì)胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應(yīng)性氣道分泌物增加上皮損傷,細(xì)胞增生 （平滑肌細(xì)胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉

2、積增加基膜增厚血管新生,平滑肌功能障礙,氣道炎癥,氣道重塑,,,,哮喘的病理生理機(jī)制,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011.,GM-CSF：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子；ET-1：內(nèi)皮素-1；TGF- β：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β；HT：組胺；LT：白三烯；PG：前列腺素；APC：抗

3、原呈遞細(xì)胞；MBP：主要堿基蛋白；ECP嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白,林江濤等,哮喘防治新進(jìn)展專(zhuān)題筆談.《人民衛(wèi)生出版社 》,,多種炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞、組織細(xì)胞、超過(guò)100種的炎癥介質(zhì)參與哮喘的病理生理過(guò)程,哮喘的發(fā)病機(jī)理－多種炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)參與哮喘的發(fā)生與發(fā)展,支氣管高反應(yīng)性平滑肌增生/體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多,炎癥細(xì)胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應(yīng)氣道分泌物增加上皮損傷,細(xì)胞增生 （平滑肌細(xì)胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加

4、基膜增厚血管新生,平滑肌功能障礙,氣道炎癥,氣道重塑,,,,哮喘的病理生理機(jī)制,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011.,,哮喘患者的氣道——痙攣、水腫、滲出,正常人,哮喘患者,氣道平滑?。褐夤芷交∈湛s，導(dǎo)致氣道狹窄；氣道水腫：炎癥介質(zhì)提高微血管滲漏，導(dǎo)致水腫；粘

5、液分泌物增加：粘液分泌增加和炎癥滲出物可導(dǎo)致管腔阻塞,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011.,支氣管高反應(yīng)性平滑肌增生/體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多,炎癥細(xì)胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應(yīng)氣道分泌物增加上皮損傷,細(xì)胞增生 （平滑肌細(xì)胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加基膜增厚

6、血管新生,平滑肌功能障礙,氣道炎癥,氣道重塑,,,,哮喘的病理生理機(jī)制,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011.,Barbato A,et al. Am J Respir Crit Care Med . 2006;174:975–981.,兒童哮喘亦存在氣道重塑，提示疾病存在不完

7、全可逆的病變,網(wǎng)狀基底膜厚度(μm),哮喘組（n=17）,過(guò)敏組（n=12）,,6 –,5 –,4 –,3 –,2 –,1 –,0 –,,P=0.005,7–,研究入選了17例輕/中度哮喘患兒(年齡2-15歲)、12例有過(guò)敏但無(wú)哮喘的患兒(年齡1-11歲)和15名對(duì)照兒童(年齡1-14歲)，運(yùn)用組織學(xué)、免疫組織學(xué)方法對(duì)基底膜厚度進(jìn)行定量檢測(cè)。,對(duì)照組（n=15）,,P=0.0002,,P=0.053,,年齡<3歲,年齡≥3歲

8、且≤6歲,,,年齡>6歲,S：接受吸入激素治療的哮喘患兒,Kim ES,et al. Allergy. 2007 Jun;62(6):635-40.,輕度的兒童哮喘也可發(fā)生氣道重塑,研究入選了18例哮喘患兒(年齡13 ± 1歲)和24例對(duì)照兒童(年齡12 ± 3歲)，行支氣管鏡下支氣管內(nèi)膜活檢，評(píng)估哮喘患兒是否存在基底膜增厚。,內(nèi) 容,兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥和平滑肌功能障礙并存的疾病以達(dá)到“哮喘控制”為

9、治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABA舒利迭®能使80%的患兒達(dá)到哮喘控制,,,,中國(guó)兒童支氣管哮喘診斷與防治指南：主要的哮喘控制藥物,哮喘控制藥物：通過(guò)抗炎作用達(dá)到控制哮喘的目的，需要每日用藥并長(zhǎng)期使用，主要包括：,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志.2008;46(10):745-53,以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物,,,,ICS/LAB

10、A,,ICS,,白三烯調(diào)節(jié)劑,,LABA,Vs.,糖皮質(zhì)激素抗炎作用機(jī)制,糖皮質(zhì)激素通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，增加抗炎蛋白合成，減少致炎蛋白質(zhì)的合成，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗炎作用,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis. 1990 Feb;141(2 Pt 2):S70-6.,ICS多環(huán)節(jié)阻斷炎癥反應(yīng)，發(fā)揮高效抗炎作用,謝燦茂.吸人性糖皮質(zhì)激素治 療哮喘的概況.《國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè)》1997年第24卷第5期林江濤等,哮喘防治新進(jìn)展

11、專(zhuān)題筆談.《人民衛(wèi)生出版社 》第1版.P133,糖皮質(zhì)激素抑制炎癥過(guò)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)，產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗炎作用1，增加抗炎蛋白的表達(dá)，抑制炎癥介質(zhì)如前列腺素和白三烯的合成2，減少致炎蛋白的合成，使細(xì)胞因子、趨化因子、黏附因子和炎性介質(zhì)合成酶等致炎蛋白減少,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 20

12、11.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志.2008;46(10):745-53,吸入糖皮質(zhì)激素是目前最有效的控制藥物，是所有年齡兒童哮喘治療的首選藥物,由于ICS在哮喘治療中應(yīng)用，哮喘死亡率和住院率均顯著下降,雖然哮喘發(fā)病率逐年上升，但是由于ICS的規(guī)律使用，使得哮喘死亡率和住院率顯著下降,Haahtela T et al.Thorax 2001;56:806–814,以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控

13、制藥物,,,,ICS/LABA,,ICS,,白三烯調(diào)節(jié)劑,,LABA,Vs.,白三烯受體拮抗劑（LTRA）作用于單一炎癥介質(zhì)—白三烯,謝燦茂.吸人性糖皮質(zhì)激素治 療哮喘的概況.《國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊(cè)》1997年第24卷第5期林江濤等,哮喘防治新進(jìn)展專(zhuān)題筆談.《人民衛(wèi)生出版社 》第1版.P133,林江濤等,哮喘防治新進(jìn)展專(zhuān)題筆談.《人民衛(wèi)生出版社 》,18項(xiàng)研究的薈萃分析： 需要使用潑尼松龍的急性加重的風(fēng)險(xiǎn),Jose A Castro

14、-Rodriguez and Gustavo J Rodrigo. Arch Dis Child 2010;95:365–370.,薈萃分析：ICS療效優(yōu)于孟魯司特,ICS優(yōu)于孟魯司特：急性加重肺功能清晨PEF停藥 (藥效不佳)需要使用緩解藥物無(wú)哮喘的天數(shù)癥狀評(píng)分,ICS比孟魯司特療效更顯著,以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物,,,,ICS/LABA,,ICS,,白三烯調(diào)節(jié)劑,,LABA,V

15、s.,LABA有效擴(kuò)張支氣管，改善肺功能,Am Rev Respir Dis. 1993; 147: 1436-1411.,除了舒張氣道，LABA對(duì)哮喘還有多重作用,Barnes PJ. Eur Respir J 2002; 19: 182–191,氟替卡松和沙美特羅二者互補(bǔ)，同時(shí)治療哮喘的兩大基礎(chǔ)病因,Barnes PJ. Eur Respir J 2002; 19: 182–191,Barnes PJ. Eur Respir J 2

16、002; 19: 182–191,沙美特羅和氟替卡松具有協(xié)同作用，兩藥聯(lián)用比任何一種成分單獨(dú)使用都更有效,沙美特羅：增強(qiáng)氟替卡松的抗炎作用，從而減少糖皮質(zhì)激素使用量氟替卡松：增加ß2受體的表達(dá)，從而減少和降低ß2受體的脫敏和耐受,GINA 2011指出,…“在ICS基礎(chǔ)上添加吸入性LABA的每日治療方案，與單用ICS相比，能更好改善癥狀評(píng)分，減少夜間哮喘發(fā)作，改善肺功能，減少吸入性SABA的使用，減少急性加重次數(shù)，

17、使更多患者，更快，以更低激素劑量達(dá)到哮喘控制”………作為單用，白三烯調(diào)節(jié)劑總體療效低于低劑量ICS。,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011,,ICS/LABA>單用ICS>白三烯調(diào)節(jié)劑,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志.2008;46(10):745-53,≥

18、5歲兒童的長(zhǎng)期治療方案推薦階梯式治療方案,,降級(jí),≥5歲兒童的長(zhǎng)期治療方案推薦階梯式治療方案,,治療級(jí)別,初始治療：對(duì)于從未經(jīng)治療的哮喘患者，從第2級(jí)開(kāi)始治療；如癥狀明顯，屬哮喘未控制，從第3級(jí)開(kāi)始治療，首選使用ICS/LABA治療,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志.2008;46(10):745-53,內(nèi) 容,兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥和平滑肌功能障礙并存的疾病以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用

19、控制藥物ICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABA舒利迭®能使80%的患兒達(dá)到哮喘控制,,,,舒利迭®可使80%的哮喘患兒達(dá)到哮喘控制-- PEACE study,PEACE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行分組研究，入組的584例6-14歲的持續(xù)性哮喘患兒(FEV155%-80%預(yù)計(jì)值，可逆性≥12%)隨機(jī)接受舒利迭50/100 μg BID (n = 281)或5 mg孟魯司特 QD (n = 267)治療12周。,M

20、aspero J et al. Clinical Therapeutics.2008;30(8):1492-504,孟魯司特哮喘未控制的風(fēng)險(xiǎn)是舒利迭®的3倍 -- PEACE study,Pedersen S, et al. Pediatr Pulmonol. 2011 Jul 12. doi: 10.1002/ppul.21499.,OR:2.94P<0.001,總體控制：治療最后8周中有7周達(dá)到GOAL研究中定義

21、的良好控制,使用孟魯司特的哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)較舒利迭®顯著增加 -- PEACE study,Pedersen S, et al. Pediatr Pulmonol. 2011 Jul 12. doi: 10.1002/ppul.21499.,舒利迭®治療比單用ICS，使患者更快達(dá)到哮喘控制,對(duì)4項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組研究進(jìn)行分析，共入選了1099 例≥12歲的支氣管哮喘患者，分別給予SFC 50/100μg

22、和FP100μg治療。,NC Barns. Respiratory Medicine 2007;101:2358-2365,入選標(biāo)準(zhǔn) 4-11歲兒童 ≥6月哮喘病史FEV1/PEF可逆性 ≥15%BDP 400µg/天,FP 100 µg bd,導(dǎo)入期4 周,SFC 100/50 µg bd(n=160),FP 200 µg bd(n=161),治療期12 周,隨機(jī)化2周內(nèi)哮喘未

23、達(dá)到良好控制的患兒,,,,,,,FP：丙酸氟替卡松SFC：沙美特羅/丙酸氟替卡松,主要終點(diǎn)：治療12周，清晨PEF與基線相比的平均改變,舒利迭®優(yōu)于單用雙倍劑量ICS——De Blic 12周研究,De Blic J,et al, Pediatric Allergy Immunolol 2009;103(9):1383-91,,,,SFC 100,,,FP 200,De Blic J,et al, Pediatric Al

24、lergy Immunolol 2009;103(9):1383-91,舒利迭®使用更少的ICS更好地改善肺功能: 清晨PEF,清晨PEF較基線的平均變化(L/min),時(shí)間（周）,舒利迭®使用更少的ICS更好地改善肺功能: MEF50,MEF50：50%肺活量時(shí)的最大呼氣流量，是反映小氣道病變的較好指標(biāo)。,SFC-FP差異=0.17L, P=0.011,,,,De Blic J,et al, Pediatric A

25、llergy Immunolol 2009;103(9):1383-91,舒利迭®較雙倍劑量ICS耐受性良好：藥物相關(guān)不良事件更低,De Blic J,et al, Allergy 2007.62(Suppl.83):397,入選標(biāo)準(zhǔn)6-17歲兒童輕-中度哮喘FEV1 ≥60%(擴(kuò)張劑使用前)且可逆性 ≥12%或?qū)е翭EV1下降20%的乙酰甲膽堿激發(fā)濃度≤12.5mg/mL,FP 100 µg bd（n=1

26、82）,導(dǎo)入期2至8 周,SFC 100/50 µg bd,FP 250 µg bd,治療期48周,隨機(jī)化哮喘未達(dá)到良好控制的患兒,,,,,,,Lemanske RF,et al, N Engl J Med. 2010;18;362(11):975-85,FP：丙酸氟替卡松SFC：沙美特羅/丙酸氟替卡松LTRA：孟魯司特,終點(diǎn)：采用了三重交叉法，并通過(guò)觀察包含三個(gè)結(jié)果的復(fù)合指標(biāo)（急性加重，哮喘控制天數(shù)，第

27、一秒用力呼氣量）來(lái)判斷對(duì)不同升級(jí)治療的差異反應(yīng)的頻率是否高于25%。,BADGER研究：對(duì)低劑量ICS未能達(dá)到哮喘控制的6-17歲患者進(jìn)行升級(jí)治療,ICS 100/µg bd+ LTRA 5或10mg qd,每治療16周后交叉治療,BADGER研究： ICS/LABA聯(lián)合治療優(yōu)于ICS＋MON,,ICS + LABA,雙倍劑量ICS,ICS +孟魯司特,,P<0.002,P<0.004,NS,Lemanske R