抗苗勒氏管激素生理基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用

1、抗苗勒氏管激素（AMH）生理基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用,首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院 孫艷格,主要內(nèi)容,AMH生理基礎(chǔ),AMH臨床應(yīng)用,生理基礎(chǔ),抗苗勒管激素( AMH )作為轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員之一, 具有調(diào)節(jié)細胞發(fā)育及分化的作用。近年研究發(fā)現(xiàn), AMH 在調(diào)控卵泡生長和發(fā)育中發(fā)揮一定的作用。 AMH 可作為評估卵巢儲備能力的指標(biāo)。,生理基礎(chǔ),在男性，最初表達在8周胎兒睪丸支持細胞中，抑

2、制苗勒氏管發(fā)育在女性，最初表達在36周胎兒的卵巢中,抗苗勒氏管激素（AMH）,抑制原始卵泡啟動抑制竇卵泡FSH依賴性的增長防止卵泡池過快耗竭,生理基礎(chǔ),抗苗勒氏管激素（AMH）,AMH臨床應(yīng)用,AMH,睪丸功能評估,卵巢儲備功能評估,輔助生殖,婦科手術(shù)/放療/化療后卵巢損傷評估,卵巢早衰,絕經(jīng)預(yù)測,性發(fā)育遲緩,性發(fā)育障礙,兒外科矯形手術(shù),卵巢顆粒細胞癌,多囊卵巢綜合癥,,,兒科（包括兒內(nèi)科和內(nèi)外科等）,不孕不育科，生殖中心，

3、婦科，腫瘤科，體檢科等,,兒童/青春期,成熟期,,,主要臨床應(yīng)用領(lǐng)域,卵巢儲備 卵巢相關(guān)疾病 輔助生殖技術(shù)（ART） 性別發(fā)育,AMH與卵巢儲備,卵巢儲備功能：卵巢產(chǎn)生卵子的數(shù)量和質(zhì)量的潛能，即能夠發(fā)育形成卵母細胞的卵泡儲備（始基卵泡數(shù)）,AMH與卵巢儲備,卵巢的發(fā)生第16周，原始卵泡形成妊娠20周時達600萬個 出生時100-200萬個青春期30-40萬個絕經(jīng)期，卵巢功能耗竭,,32歲婦女卵巢組織 H-E染色

4、 ×100,43歲婦女卵巢組織 H-E染色 ×100,38歲婦女卵巢組織 H-E染色 ×100,58歲婦女卵巢組織 H-E染色 ×100,,,臨床常用卵巢功能評判指標(biāo),年齡體重指數(shù)(BMI)卵泡刺激激素（FSH） 雌激素（E2） LH/FSH抑制素B小竇卵泡數(shù)（AFC）,臨床常用卵巢功能評判指標(biāo),年齡：38歲以后卵泡的閉鎖明顯加速，40歲以上被公認(rèn)為是卵巢低反應(yīng)的

5、高危因素。基礎(chǔ)FSH水平：月經(jīng)D2-4天， FSH水平＜10IU/L為正常，可能為卵巢正常反應(yīng)； FSH＞10～15IU/L，預(yù)示卵巢低反應(yīng)； FSH＞20IU/L，為卵巢早衰隱匿期。基礎(chǔ)FSH/LH:若比值升高＞2～3.6，即使基礎(chǔ)FSH水平正常，促排卵時卵巢低反應(yīng)?；A(chǔ)E2：正常應(yīng)該＜50pg/ml，當(dāng)E2＞80pg/ml，促排卵時卵巢低反應(yīng)?；A(chǔ)INHB：基礎(chǔ)INHB＜45pg/ml提示卵巢儲備功能下降。

6、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)目：AFC≤5個，為卵巢儲備功能不良。,臨床常用卵巢功能評判指標(biāo),年齡 體重指數(shù)(BMI) 卵泡刺激激素（FSH） 雌激素（E2） 黃體生成素（LH） LH/FSH 抑制素B 小竇卵泡數(shù)（AFC）,只能夠判斷大體趨勢。不夠精確。,月經(jīng)周期內(nèi)有很大的波動，易受避孕藥物等因素影響。,雖也不受經(jīng)期影響，但需要用B超，方法比較主觀。,指標(biāo),缺點,,,,AMH與卵巢儲備,Fanch

7、in et al. Human Reprod, 2003 ,18 : 323,AMH與女性竇卵泡數(shù)顯著相關(guān),AMH 可更早更準(zhǔn)確反映年齡相關(guān)卵巢儲備功能的下降,Mitchell P. Rosen, et al. Fertil Steril. 2012,抑制素B,E2,FSH,AMH,AMH水平隨年齡顯著降低在眾多卵巢儲備功能的評估指標(biāo)中，AMH是最早隨年齡增長發(fā)生改變的指標(biāo)，可以敏感地評估年齡相關(guān)的生育能力下降.,AMH與

8、卵巢儲備,AMH水平在月經(jīng)周期內(nèi)保持穩(wěn)定,正常月經(jīng)周期中FSH，Inhibin B和AMH波動水平比較,La Marca et al. Human Reprod, 12: 2006,AMH與卵巢儲備,AMH水平在不同月經(jīng)周期間保持穩(wěn)定,ICC = 組內(nèi)相關(guān)系數(shù) ICC> 0.80 表示具有重復(fù)性,Fanchin et al., Hum Reprod, 2005,AMH評估卵巢儲備功能的優(yōu)勢,AMH水平與早期竇卵泡數(shù)目成正比；

9、AMH可更早更準(zhǔn)確反映年齡相關(guān)卵巢儲備功能的下降；AMH水平月經(jīng)周期內(nèi)與周期之間變化不明顯；可在周期任何時間抽血檢查；不受激素避孕藥影響，便于臨床使用。,主要臨床應(yīng)用領(lǐng)域,卵巢儲備 卵巢相關(guān)疾病 輔助生殖技術(shù)（ART） 性別發(fā)育,AMH與卵巢相關(guān)疾病,卵巢功能早衰（POF）多囊卵巢綜合征（PCOS）卵巢顆粒細胞瘤,AMH與卵巢功能早衰（POF）,卵巢功能早衰（POF）是由多種因素所致的卵巢功能過早地衰退，

10、引起月經(jīng)失調(diào)，生育功能降低，不孕，圍絕經(jīng)期綜合征等，一般人群發(fā)病率為1%-3%,AMH與卵巢功能早衰（POF),絕經(jīng)參考濃度(0.086ng/ml),AMH最低檢測濃度(0.023ng/ml),各年齡階段正常組和POF組的AMH水平比較,Knauff et al. J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94 (3):786 –792,,,,年齡,年齡,AMH（ng/ml）,,,,,AMH與卵巢相關(guān)

11、疾病,卵巢功能早衰（POF）多囊卵巢綜合征（PCOS）卵巢顆粒細胞瘤,AMH與多囊卵巢綜合征 (PCOS),多囊卵巢綜合征 (PCOS)是生育期婦女最常見的內(nèi)分泌疾病，表現(xiàn)為排卵障礙，高雄激素血癥，不孕，糖脂代謝異常等。PCOS患者血清 AMH水平高于正常者水平2-3倍,曹澤毅 中華婦產(chǎn)科學(xué) 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 1999: 2181~2185Pigny et al. J Clin Endocrino

12、l M etal,2005,9:941-945,PCOS卵巢AMH過度分泌機制,機制一：PCOS患者生長卵泡尤其是竇卵泡數(shù)量增加機制二：PCOS顆粒細胞過度分泌AMH：體外培養(yǎng)PCOS顆粒細胞發(fā)現(xiàn)AMH分泌顯著高于對照組PCOS患者4-8mm竇卵泡的卵泡液也發(fā)現(xiàn)AMH的分泌水平顯著高于對照組,Pellatt L, et. al. J Clin Endocrinol Metab,2007 Das M, et. al. Hum R

13、eprod,2008,AMH與多囊卵巢綜合征 (PCOS),PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn) (ES-HRE/ASRM:2003)(1) 偶發(fā)排卵和(或)無排卵(2) 高雄激素血癥 (排除其他可能病因, 如先天性腎上腺增生、分泌雄激素腫瘤、 Cushing綜合征等)。(3) 卵巢多囊性改變(PCO),（1）超聲下竇卵泡計數(shù)困難，受主觀因素影響大。（2）關(guān)于卵巢多囊性改變診斷標(biāo)準(zhǔn)學(xué)術(shù)上仍存在爭議。（3）青春期女性無性生活史無法進行陰

14、道B超檢查，且肛門B超分辨率低。,Chang WY et al. Fertil Steril 83:1717–1723,AMH是診斷PCOS可靠且準(zhǔn)確的依據(jù),研究表明，PCOS患者AMH水平明顯高于正常人。由于AMH與竇囊泡計數(shù)具備很高的一致性?，F(xiàn)階段，AMH對于診斷PCOS是一個很好的補充。將來，血清AMH水平可能取代B超下竇卵泡計數(shù)作為PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)（鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)）之一。,PCOS患者血清AMH水平和2-5mm竇卵泡數(shù)量

15、 (1ng/ml=7.14 pmol/L),AMH與卵巢相關(guān)疾病,卵巢功能早衰（POF)多囊卵巢綜合征（PCOS）卵巢顆粒細胞瘤（GCT）,卵巢顆粒細胞瘤（GCT）,AMH可作為卵巢顆粒細胞瘤的最具特異性標(biāo)志物.有研究發(fā)現(xiàn)，正常絕經(jīng)前婦女以及卵巢顆粒細胞瘤以外的腫瘤，其AMH值極低；卵巢顆粒細胞瘤樣活躍增長，AMH水平將會成倍增長；而卵巢顆粒細胞瘤患者手術(shù)切除后，AMH亦無法測出

16、。,卵巢顆粒細胞瘤是最常見的具有內(nèi)分泌（以雌激素為主）功能的卵巢腫瘤，可發(fā)生于任何年齡，多數(shù)在絕經(jīng)期后。,AMH與卵巢顆粒細胞瘤 (GCT),女性卵巢顆粒細胞瘤患者AMH水平,Rey et al. Am J Obstet Gynecol 1996, 174:958,AMH與卵巢顆粒細胞瘤 (GCT),卵巢顆粒細胞瘤患者治療的監(jiān)測,Rey et al. Am J Obstet Gynecol 1996, 174:958,AMH與輔助生殖技

17、術(shù) (ART),Fanchin et al. Human Reprod, 2003 ,18 : 323,輔助生殖技術(shù)（ART）包括人工授精（AI）和體外受精—胚胎移植（IVF-ET）及其衍生技術(shù)：卵泡漿內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）等,AMH與輔助生殖技術(shù) (ART),預(yù)測卵巢儲備預(yù)測卵巢反應(yīng)不良預(yù)測卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生預(yù)測輔助生殖結(jié)局,AMH與卵巢反應(yīng)性,IVF周期中獲卵數(shù)與A

18、MH水平的相關(guān)性,研究表明，卵巢反應(yīng)性較好患者的AMH明顯高于反應(yīng)性較差患者。,AMH與卵巢低反應(yīng)性,各指標(biāo)對卵巢低反應(yīng)的預(yù)測價值,AMH> AFC> Age> FSH/LH> bFSH,,AMH與輔助生殖技術(shù) (ART),預(yù)測卵巢儲備預(yù)測卵巢反應(yīng)性預(yù)測卵巢過度刺激綜合征（OHSS）預(yù)測輔助生殖結(jié)局,AMH與OHSS,各指標(biāo)對卵巢過度刺激的預(yù)測價值,AMH> AFC> FSH/LH>

19、 bFSH> bLH,,AMH與輔助生殖技術(shù) (ART),預(yù)測卵巢儲備卵巢反應(yīng)性預(yù)測卵巢過度刺激綜合征（OHSS）預(yù)測輔助生殖結(jié)局,AMH能否預(yù)測妊娠結(jié)局尚存在爭議部分基礎(chǔ)AMH水平較高的患者多伴隨更高的活產(chǎn)率，主要還是因為獲卵數(shù)較多所致,Nelson et al. Human Reprod 2007,AMH預(yù)測促排卵妊娠結(jié)局,AMH與輔助生殖技術(shù) (ART),AMH,預(yù)測卵巢反應(yīng)性（卵巢低反應(yīng)/卵巢過刺激）,決定卵

20、巢刺激方案和劑量個體化方案,通過AMH在輔助生殖技術(shù)（ART）中的預(yù)測作用可對患者進行正確評估，制定理想的個體化治療方案，在一定程度上可提高妊娠率，降低并發(fā)癥危險因素。,對于不孕患者進行生育能力評估及促排卵治療前方案選擇,預(yù)測卵巢儲備功能,主要臨床應(yīng)用領(lǐng)域,卵巢儲備 卵巢相關(guān)疾病 輔助生殖技術(shù)（ART） 性別發(fā)育,AMH是評估睪丸發(fā)育情況的必要指標(biāo),兒童期——性別發(fā)育異常、隱/無睪癥 （此階段，AMH水平同睪丸功能發(fā)育情

21、況成正比） 青春期——性早熟與晚熟鑒定 （此階段，AMH下降可提示性早熟，持續(xù)AMH不降提示發(fā)育延遲）,AMH可做為檢測睪丸功能敏感特異性的標(biāo)志物，優(yōu)于核型作為判斷依據(jù)和血清睪酮的測定。AMH是評估睪丸發(fā)育情況必不可少的指標(biāo)，可有效為診斷性別發(fā)育異常等需要進行睪丸功能評估的疾病提供必要依據(jù)。,參考值？,,科研合作/國外參考值,AMH與性別發(fā)育,胚胎期——引起苗勒氏管退化 兒童期——性別發(fā)育異常、隱/無睪癥 青春期—

22、—性早熟與晚熟鑒定,主要臨床應(yīng)用領(lǐng)域,卵巢儲備 卵巢相關(guān)疾病 輔助生殖技術(shù)（ART） 性別發(fā)育,AMH報告單,報告單解讀,總結(jié),AMH可在早期反映卵巢的儲備功能，反映生育能力，預(yù)測絕經(jīng)年齡AMH為輔助生殖技術(shù)（ART）的個性化治療提供可靠地保障，在輔助生殖（ART）前能準(zhǔn)確的預(yù)測卵巢反應(yīng)性。AMH對于卵巢早衰的預(yù)測及診斷具有較強的特異性。AMH為多囊卵巢綜合癥（PCOS）的診斷提供更多客觀依據(jù)。AMH是卵巢顆