糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識(2018)解讀

1、糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識（2018）解讀,西京醫(yī)院兒科孫 新,共識更新背景及概要,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法概述,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用,Zhu Z, et al. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2014;27(5):386-91.,我國霧化吸入療法臨床規(guī)范應(yīng)用仍不足,一項全國范圍內(nèi)關(guān)于霧化治療臨床實踐的問卷調(diào)研，共收到全國27個省，1328家醫(yī)院共

2、計6449份問卷。其中，來自三級醫(yī)院問卷占比74.6%?？剖曳矫?，呼吸科，兒科的問卷分別占43%和35%。,,,,,1.基層醫(yī)院霧化治療開展率低,三級醫(yī)院開展率95.8%,二級醫(yī)院開展率92.1%,基層醫(yī)院開展率47.3%,2. 知識缺乏是開展率低的重要原因,3. 迫切需要霧化相關(guān)知識培訓(xùn),所有受訪者中，75.4%的醫(yī)生希望獲得更多霧化相關(guān)知識培訓(xùn),霧化共識更新概要,前言第一章 糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法概述1.1 基本概念1.

3、2 糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的特點和臨床地位1.3 霧化ICS簡介：系統(tǒng)描述并比較ICS的藥理學(xué)特性第二章 霧化ICS在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用2.1 支氣管哮喘：急性期治療療程、更新循證證據(jù)、AAP2.2 喘息相關(guān)性呼吸道疾?。好氈夤苎?、哮喘性肺炎、哮喘性支氣管炎、閉塞性細支氣管炎2.3 兒童慢性咳嗽疾病：CVA、PIC、EB、AC，百日咳2.4 MMP2.5 croup2.6 BPD2.7 霧化吸入布地奈德混懸液

4、在氣管插管術(shù)及支氣管鏡前后的用法和療效第三章 家庭霧化吸入ICS治療的應(yīng)用與管理家庭霧化治療的靈活策略、日常裝置的護理與注意事項,前言第一章 糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法概述1.1 基本概念1.2 糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的特點和臨床地位1.3 霧化ICS簡介第二章 霧化ICS在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用2.1 支氣管哮喘2.2 咳嗽變異性哮喘（CVA）2.3 感染后咳嗽（PIC）2.4 嬰幼兒喘息2.5 肺炎支原體肺炎

5、（MMP）2.6 急性喉氣管支氣管炎（croup）2.7 支氣管肺發(fā)育不良（BPD）2.8 霧化吸入布地奈德混懸液在氣管插管術(shù)中和術(shù)后的用法和療效第三章 家庭霧化吸入ICS治療的應(yīng)用和管理,2014版1,2018版2,,,,,1. 申昆玲, 等. 臨床兒科雜志, 2014, 32(6):504-511.2. 申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176.,共識更新背景及概要,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法概述更

6、新,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用更新,H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.,理想的ICS藥理學(xué)特性,,快速長效強效局部抗炎有效控制癥狀,不良反應(yīng)發(fā)生率低全身不良反應(yīng)小,療效/當(dāng)前控制,安全性/耐受性/最小化未來風(fēng)險,,理想的ICS應(yīng)該是有效性和安全性的完美結(jié)合,清除率高半衰期短 組織分布容積小,適度脂溶性適當(dāng)水溶性受體親和性高 口服

7、生物利用度低,國內(nèi)現(xiàn)有三種用于兒童霧化吸入的ICS混懸液,,布地奈德是世界衛(wèi)生組織（WHO）兒童基藥目錄（適用于12 歲以下兒童） 中唯一推薦的抗哮喘ICS 唯一被美國食品藥品管理局（FDA）定為妊娠安全分級為B類的吸入糖皮質(zhì)激素FDA批準的唯一可用于≤4歲兒童的霧化ICS,丙酸氟替卡松：僅適用于4~16歲兒童輕度至中度哮喘急性發(fā)作的治療,布地奈德在保留較高親脂性的同時，具有高親水性，更易透過氣道黏液層，發(fā)揮快速抗炎作用,Edsb&

8、#228;cker S et al. Airway selectivity: an update of pharmacokinetic factors affecting local and systemic disposition of inhaled steroids. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98:523-36,要求ICS 既有適度脂溶性又有適當(dāng)水溶性,,1. Edsbäcke

9、r S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-36.2. Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41.3. H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.,影響ICS肺內(nèi)吸收的重要因素：水溶性、脂溶性,抗炎作用強度-布地奈德支氣管血管收縮作用最強,Mende

10、s ES, et al. Comparative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.,哮喘患者中， 引起等效縮血管作用強度：布地奈德> 丙酸氟替卡松> 二丙酸倍氯米松，表明布地奈德有更強的抗炎作用和肺組織靶向性,布地奈德藥物微顆適宜，有助于提高霧化效能,ICS混

11、懸液藥物顆粒電鏡掃描圖1,2,布地奈德混懸液的藥物顆粒在電鏡下顯示為平均直徑為2.0-3.0 μm的細小類圓形表面不規(guī)則顆粒，可最大限度地增大藥物表面積，提高霧化效能,丙酸倍氯米松混懸液的藥物顆粒在電鏡下顯示為長約10.0 μm的針狀，該顆粒形狀會降低霧化效能,丙酸氟替卡松混懸液的藥物顆粒在電鏡下顯示為長約10 μm左右類圓形顆粒該粒徑會降低霧化效能,,丙酸倍氯米松1長約10微米的針狀,布地奈德12微米左右類圓形顆粒，增大與組織接

12、觸表面積,1. Vaghi A, Berg E, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3.2. Biddiscombe MF, et al. J Aerosol Med. 2006 Fall;19(3):245-53.,共識更新背景及概要,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法概述更新,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用更新,Edmonds ML,et al. Cochrane Data

13、base Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD002308.,,56%,哮喘發(fā)作早期使用ICS總體住院風(fēng)險下降,73%,ICS vs 安慰劑住院風(fēng)險下降,46%,ICS+全身激素 vs 全身激素，住院風(fēng)險下降,NICS=263，N安慰劑=264,NICS+全身激素=221，N全身激素=212,NICS=484N非-ICS=476,,與未使用ICS相比哮喘急性發(fā)作早期使用ICS可顯著降低住院風(fēng)險,,Cochra

14、ne研究顯示無論是否使用OCS，與未使用ICS相比，使用ICS可顯著降低住院風(fēng)險,急性發(fā)作期,即使輕度的喘息發(fā)作氣道炎癥和肺功能均需10天才能恢復(fù),Konstantinou GN,et al. J Allergy Clin Immunol. 2013 Jan;131(1):87-93.,,即使輕度的喘息發(fā)作升高的氣道炎癥指標(FENO)和下降的肺功能(FEV0.5)需10天才能恢復(fù)到基線水平病毒誘發(fā)的輕度喘息兒童(n=93)，觀

15、察癥狀、FENO和肺功能的改變,,,氣道炎癥需10天才能恢復(fù),肺功能需10天才能恢復(fù),,急性發(fā)作期,,1. GINA . 2017.P85.2. Razi CH, et al. Int Arch Allergy Immunol. 2015;166:297–303.,新證據(jù)：中重度哮喘急性發(fā)作住院的患兒常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合霧化吸入布地奈德1mg bid 縮短住院時間36小時,布地奈德組較常規(guī)治療組顯著縮短住院時間36小時,*常規(guī)治療：,

16、靜脈注射甲強龍1 mg/kg/天，5天；霧化吸入沙丁胺醇0.15 mg/kg/每4小時；異丙托溴胺250 μg/6小時，2天；生理鹽水2ml/天，5天。,單中心、雙盲、平行對照研究100例7-72個月因中重度哮喘急性發(fā)作住院的患兒常規(guī)治療組（n=50）；布地奈德組（n=50） ：常規(guī)治療基礎(chǔ)上加霧化吸入布地奈德1mgBid主要終點為平均住院時間。,GINA2017 新證據(jù),急性發(fā)作期,霧化吸入布地奈德混懸液治療哮喘急性發(fā)作的用法

17、及療程,申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176.,急性發(fā)作期,支氣管哮喘非急性發(fā)作期的長期控制治療原則,1. 申昆玲, 等. 臨床兒科雜志, 2014, 32(6):504-511.2. 申昆玲, 等. 臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176.,哮喘治療是一個長程、規(guī)范、個體化的過程為使患兒的哮喘癥狀獲得完全控制，哮喘急性發(fā)作緩解后應(yīng)使用控制藥物進行長程規(guī)范治療，如ICS、白三烯調(diào)節(jié)劑,哮

18、喘管理是一個長期、持續(xù)、規(guī)范、個體化的過程哮喘長期管理不僅包括哮喘癥狀的控制、維持正?；顒幽芰?，同時需要盡可能減少或避免未來風(fēng)險的發(fā)生，包括預(yù)防哮喘急性發(fā)作、不可逆肺功能損害及藥物相關(guān)不良反應(yīng)哮喘控制治療應(yīng)盡早開始，這對于取得最佳療效至關(guān)重要。哮喘急性發(fā)作緩解出院時常規(guī)處方ICS治療獲益,2014版1,2018版2,非急性發(fā)作期,結(jié)果顯示，常規(guī)處方和常規(guī)帶藥ICS可幫助有效減少住院率和1個月內(nèi)再次就診率，并降低直接和間接經(jīng)濟損失,,

19、處方/帶藥ICS，降低再入院率,30天再入院人次（每100患者）,,降低住院率,住院人次（每100患者）,,降低直接經(jīng)濟損失,直接經(jīng)濟損失 USD,新證據(jù)：哮喘急性發(fā)作緩解出院時常規(guī)處方/帶藥ICS較傳統(tǒng)處方可降低30天內(nèi)再入院率，降低經(jīng)濟損失,Andrews A L, Teufel R J, Basco W T, et al. The Journal of pediatrics, 2012, 161(5): 903-907. e1.

20、,,提高哮喘患兒ICS的使用率是否可以幫助減少哮喘再次發(fā)作？美國一項研究通過建立哮喘急診處理決策樹和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)模型，比較了哮喘發(fā)作患兒急診處理出院時不同處方和帶藥策略（是否常規(guī)處方ICS/帶藥ICS）的影響。,非急性發(fā)作期,與持續(xù)ICS治療相比停用ICS顯著增加哮喘急性發(fā)作風(fēng)險2.35倍,Rank MA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(3):724-9.,哮喘控制良好的患者，停用IC

21、S治療哮喘發(fā)作風(fēng)險是繼續(xù)ICS治療的2.35倍,P<0.00001,檢索Medline、Embase和Central三大數(shù)據(jù)庫關(guān)于哮喘停藥研究，共有7篇文獻符合研究標準，主要評估與持續(xù)應(yīng)用ICS治療相比，停用ICS治療患者哮喘發(fā)作風(fēng)險。,非急性發(fā)作期,新增：2017年中國推出首版兒童哮喘行動計劃,申昆玲, 等. 中華實用兒科臨床雜志. 2017;32(4):241-244.,哮喘行動計劃 按照交通信號燈的顏色 綠區(qū)

22、控制良好每日維持控制用藥 黃區(qū)哮喘加重先兆緩解藥物何時就診 紅區(qū)哮喘急性發(fā)作緊急用藥方案尋求幫助方式,,,,使用哮喘行動計劃（AAP）后，哮喘控制率明顯提高,Wholey, D. R., & Shippee, N. (2014). Asthma action plans and asthma outcomes. Akhter LS, et al. J Community Health Nurs. 2

23、017;34(3):136-146.,美國中西部社區(qū)診所開展的研究2,明尼蘇達社區(qū)研究數(shù)據(jù)1,共識更新背景及概要,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法概述,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用,新增喘息相關(guān)性疾?。合苑窝住⑾灾夤苎?、閉塞性細支氣管炎,1.申昆玲, 等.臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176.2.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組. 中華兒科雜志2014;52(3):184-188.,兒童

24、喘息的主要常見病因,毛細支氣管炎的臨床特征及病理變化,1 中華兒科雜志, 2015, 53(3):168-171. 2 Øymar K, et al. Scan J Trauma, Resus & Emerg Med, 2014:22:233.申昆玲, 等.臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176. 4 Lambert L, et al. Front Immunol. 2014;5:466.,定義：

25、強調(diào)臨床癥狀1,發(fā)病機制及病理,年齡：＜2歲 前驅(qū)癥狀：病毒性上呼吸道感染相關(guān)癥狀 臨床表現(xiàn)：多種癥狀、體征，但以呼吸費力和喘息為重點,發(fā)病過程及機制：炎癥參與其中，氣道上皮、炎癥細胞及其相關(guān)炎癥因子分泌是引起氣道炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)的主要機制2,3病理改變包括上皮細胞壞死、黏膜水腫、黏液分泌增多、細支氣管狹窄與阻塞， 病毒直接侵害或/和免疫反應(yīng)激活3,4,歐美指南診斷標準比較,,劉恩梅, 等. 中華兒科雜志.2015;

26、53(3):161-3.,毛細支氣管炎的治療原則,中華兒科雜志. 2015;53(3):168-171.,霧化吸入布地奈德治療毛細支氣管炎的用法,申昆玲 等. 臨床兒科雜志,36(2):164-176,,,輕度患兒聯(lián)合霧化吸入布地奈德1mg/次，和支擴劑（SABA和抗膽堿藥物），bid或tid重癥毛支每30分鐘一次，連續(xù)3次，同時給予全身激素，霧化可按需4-8h重復(fù)，至bid，門診維持3-5天，住院患兒維持5-7天,布地奈德混懸液0

27、.5 mg/ 次，bid。以后視病情逐漸減量，整個霧化吸入治療時間建議不少于3周,急性期治療,緩解期治療,哮喘性肺炎（簡介）,昆玲, 等.臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176.,哮喘性支氣管炎：以喘息反復(fù)發(fā)作為主要病癥表現(xiàn),申昆玲 等. 臨床兒科雜志,36(2):164-176.,哮喘性支氣管炎指急性氣管-支氣管炎伴有喘息發(fā)作，臨床以咳嗽、喘息、氣促、兩肺哮鳴音為主要表現(xiàn)，常可反復(fù)發(fā)作。臨床出現(xiàn)3次及以上喘息癥狀則可稱為

28、反復(fù)喘息。,反復(fù)喘息兒童如具有以下臨床特點，則高度提示哮喘診斷,,喘息性支氣管炎與毛細支氣管炎（ Finnish guideline） ）,哮喘性支氣管炎的治療原則,1 申昆玲 等. 糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識. 臨床兒科雜志,36(2):164-176.2 Zeiger RS, et al. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001.,1 哮喘性支氣管炎急性發(fā)作治療：其治療方法與哮喘急性發(fā)作期

29、霧化吸入治療相似1,,閉塞性細支氣管炎（簡介）,昆玲, 等.臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176.,共識更新背景及概要,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法概述,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用,咳嗽相關(guān)性呼吸系統(tǒng)疾?。盒略鯡B、AC、百日咳/類百日咳樣綜合征,1.申昆玲, 等.臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176.2.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組慢性咳嗽協(xié)作組. 中華兒科雜志2014;52(3):

30、184-188.,兒童非特異性慢性咳嗽的常見病因,專家共識建議：慢性咳嗽患兒經(jīng)驗性使用霧化吸入布地奈德的治療方案,申昆玲, 等.臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176.,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識2018,百日咳/類百日咳樣綜合征（簡介）,申昆玲, 等.臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176.,共識更新背景及概要,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法概述,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用,

31、新增：MP感染引起哮喘發(fā)病及發(fā)作,1.申昆玲, 等.臨床兒科雜志. 2018,36(2):164-176.2.Ye Q, et al. Scientific World Journal. 2014;2014:986527.3. 孫紅, 等. 中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志, 2015(1):65-68.,MP（肺炎支原體）感染引起哮喘發(fā)病及發(fā)作的機制主要與氣道上皮損傷、固有免疫作用活化、Th2細胞過度活化有關(guān)1,MP感染通過遲發(fā)型和速發(fā)型

32、變態(tài)反應(yīng)引起哮喘發(fā)生2,3,共識更新背景及概要,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法概述,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用,新增：2mg霧化吸入布地奈德有效緩解急性喉氣管支氣管炎癥狀,Klassen TP, et al. N Engl J Med. 1994;331(5):285-9.,與安慰劑組相比，布地奈德組患兒更早出院,P=0.005,與安慰劑組相比，布地奈德組顯著緩解癥狀,一項隨機對照研究，納入54例輕中度急性喉氣管支氣

33、管炎（ Croup ）患兒（3個月~5歲），分別接受2mg霧化吸入布地奈德2mg或霧化生理鹽水，評估癥狀改善情況。,共識更新背景及概要,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法概述,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用,新證據(jù)：早期吸入布地奈德治療可有效減少支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生和再插管率,Bassler D, et al. N Engl J Med. 2015;373(16):1497-506.,一項隨機對照研究，納入863例胎齡23.0

34、~27.6周需要正壓支持的早產(chǎn)兒， 出生24 h內(nèi)吸入布地奈德或安慰劑，直到停氧和正壓支持或糾正胎齡32周。主要復(fù)合終點為胎齡36 周時死亡或支氣管肺發(fā)育不良（ BPD ）。結(jié)果表明：與安慰劑相比，顯著減少BPD的發(fā)生及再插管率。,共識更新背景及概要,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法概述,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用,新增：霧化吸入療法在兒童支氣管鏡操作中的應(yīng)用,1.申昆玲 等. 臨床兒科雜志,36(2):164-176.

35、2. Akcora B, et al. Pak J Med Sci. 2017;33(1):81-85.,支氣管鏡操作前霧化吸入布地奈德（0.5~1mg1）聯(lián)合支氣管舒張劑可減少圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生2,一項回顧性研究，納入從氣管支氣管中取出異物的患兒，其中非霧化治療組38例，霧化治療組46例（布地奈德0.015 mg/kg q12h聯(lián)合使用沙丁胺醇 0.15 mg/kg q6h），評估圍手術(shù)期并發(fā)癥情況。,P<0.05,P<

36、;0.05,霧化吸入布地奈德聯(lián)合支氣管舒張劑可減少氣道炎癥、水腫，緩解支氣管痙攣，減少支氣管鏡操作中的并發(fā)癥,共識更新背景及概要,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法概述,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用,家庭霧化吸入ICS治療的應(yīng)用與優(yōu)勢,申昆玲 等. 臨床兒科雜志,36(2):164-176.,家庭霧化吸入治療可適用于各年齡組兒童，最常見的適應(yīng)證是兒童哮喘，尤其適用于年幼哮喘患兒的長期維持期治療。,家庭霧化ICS治療的優(yōu)勢,共識

37、指出家庭霧化治療應(yīng)靈活調(diào)整劑量1,申昆玲 等. 臨床兒科雜志,36(2):164-176.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組.中華兒科雜志.2016.54（3）：167-181.Murphy KR, Zeiger RS, Kosinski M, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;123_833-839,,哮喘維持期長期管理降級治療方案,如，可根據(jù)TRACK問卷，評估哮喘控制情況，適當(dāng)調(diào)整治療方案2,3,

38、總結(jié),,我國糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的臨床應(yīng)用仍存在亟需解決的問題，新版共識有利于規(guī)范和完善臨床應(yīng)用；霧化吸入布地奈德具有優(yōu)秀藥理學(xué)特性，快速強效抗炎，全身不良反應(yīng)風(fēng)險低；霧化吸入布地奈德用于支氣管哮喘，喘息、咳嗽相關(guān)性呼吸系統(tǒng)疾病、MPP、Croup等疾病可快速有效控制癥狀，可減少早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率，減少氣管插管術(shù)及支氣管鏡檢查并發(fā)癥；需要長期霧化ICS 治療的患兒均可考慮家庭霧化治療，可大大提高給藥的及時性、方便性和舒適度。,謝