脂蛋白異常血癥及治療

1、脂蛋白異常血癥及治療,（高脂血癥及治療）,,,一 基本概念（一）血脂：指血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類(lèi)脂（磷脂、糖脂、固醇、類(lèi)固醇）的總稱(chēng)。（二）脂蛋白：蛋白質(zhì)、膽固醇、甘油三酯和磷脂所組成的復(fù)合體。含甘油三酯多者密度低，少者密度高。多數(shù)在肝與小腸合成。超速離心法根據(jù)密度的高低分為乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)，依次密度增加，體積變小

2、。（三）載脂蛋白(Apo)：脂蛋白的蛋白部分，載脂蛋白與脂質(zhì)結(jié)合擔(dān)負(fù)在血漿中運(yùn)轉(zhuǎn)脂質(zhì)的功能。已發(fā)現(xiàn)20余種。按組成分為A.B.C.D.E.。每一型又分若干亞型。。,,二有關(guān)載脂蛋白的構(gòu)成與代謝，血脂的代謝（一）脂蛋白：在血漿中呈微粒狀。核心主要為甘油三酯和膽固醇，外層由磷脂、膽固醇和載脂蛋白組成。水溶性酶可透過(guò)表層進(jìn)入內(nèi)層起作用。其代謝途徑： 外源性—飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成乳糜微粒及代謝的過(guò)程；

3、內(nèi)源性—由肝合成的VLDL轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL及LDL被肝和其它器官代謝的過(guò)程。,乳糜微粒：主要含外源性甘油三酯，進(jìn)入體循環(huán)后迅速被代謝，半衰期約5-15分鐘，因顆粒較大，不能進(jìn)入動(dòng)脈壁內(nèi)，一般不引起動(dòng)脈硬化，但易引起胰腺炎。通常禁食后12—14小時(shí)血漿無(wú)乳糜微粒。 極低密度脂蛋白：主要在肝合成，其次是小腸。主要含內(nèi)源性甘油三酯。主要功能——將內(nèi)源性甘油三酯運(yùn)送至肝外組織；是低密度脂蛋白的主要前體物質(zhì)。半衰期6—12

4、小時(shí)，其中的甘油三酯在脂蛋白脂酶的催化下不斷水解，顆粒變小。其血中水平升高是冠心病的危險(xiǎn)因素。,3 低密度脂蛋白：是極低密度脂蛋白的降解產(chǎn)物，主要含內(nèi)源性膽固醇，ApoB占蛋白部分的95%。半衰期3—4天。主要作用——將膽固醇從肝內(nèi)運(yùn)到肝外組織。其水平升高與心血管病患病率和病死率升高有關(guān)。其中最小而密LDL3（sLDL）對(duì)受體親和力低于大而松的LDL1及LDL2，在血中仃留時(shí)間長(zhǎng)不易從血中清除，半衰期較其它亞型長(zhǎng)，且易進(jìn)入

5、動(dòng)脈內(nèi)膜易被氧化形成泡沫細(xì)胞，故有高度致動(dòng)脈粥樣硬化作用。4 高密度脂蛋白：主要在肝合成，部分來(lái)自乳糜微粒代謝。主要作用—膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，即將肝外組織中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)出來(lái)然后由肝分解代謝。其升高有利于外周組織（包括動(dòng)脈壁）移除膽固醇，從而防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。5 脂蛋白?。╝）Lp(a)其脂質(zhì)成分與LDL相似，其濃度升高可能是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。,,（二）血脂 1膽固醇 來(lái)源: 外源性—食物中的膽固醇約40%由小腸吸收；

6、內(nèi)源性—在肝和小腸合成，在合成過(guò)程中受羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-COA）還原酶催化。去路: 構(gòu)成細(xì)胞膜、生成類(lèi)固醇激素、VitD、膽酸鹽，儲(chǔ)存于組織；未被吸收的膽固醇在小腸下端轉(zhuǎn)化為類(lèi)固醇隨糞便排出；排入腸腔的膽固醇和膽酸鹽可再吸收經(jīng)腸肝循環(huán)回收入肝再利用。2甘油三酯 來(lái)源: 外源性—從腸道吸收。內(nèi)源性—主要由小腸和肝合成。去路: 血漿中的甘油三酯是肌體恒定的供能來(lái)源，其在LPL作用下分解為FFA供肌肉細(xì)胞氧化或貯存于脂

7、肪組織，在脂肪動(dòng)員中脂肪被組織脂肪酶水解為FFA和甘油供其它組織利用。,三 脂蛋白異常血癥的分類(lèi) （一）表型分類(lèi) Ⅰ型 家族性高乳糜血癥，外源性甘油三酯明升高； Ⅱ型 家族性高膽固醇血癥（ⅡA型膽固醇增高，甘油三酯正常[LDL增高]；ⅡB型膽固醇和甘油三酯都升高[LDL.VLDL均增高]）； Ⅲ型 家族性異常β脂蛋白血癥，膽固醇甘油三酯均明顯升高（CM殘粒及 VLDL均增高）； Ⅳ型 高前β脂蛋白血癥（VLDL

8、增高）， 甘油三酯明顯升高，膽固醇正?；蚱撸?Ⅴ型 混合型高甘油三酯血癥(CM及VLDL增高)，甘油三酯及膽固醇均升高，以甘油三酯明顯升高為主。 ⅡB型和Ⅳ型易混淆，LDL-C>3.65mmol/L(130mg/L)為ⅡB型，否則為Ⅳ型 。 Ⅱ型和Ⅳ型臨床常見(jiàn)。,（二）臨床分型 1高膽固醇血癥 2高甘油三酯血癥 3混合型高脂血癥 4低高密度脂蛋白血癥,（三）病因分型 1原發(fā)性血脂異常：未找到系

9、統(tǒng)性疾病引起血脂異常，往往由于遺傳因素或后天環(huán)境因素、生活方式不良所致。 2繼發(fā)性：常見(jiàn)是 ①糖尿病 常表現(xiàn)為Ⅳ型高甘油三酯血癥，餐后尤明顯，HDL下降。②甲減 常表現(xiàn)為ⅡA或ⅡB。③腎病。④藥物性 降壓藥 如β阻滯劑可升高TG，降低HDL；利尿劑可增高TGTC；長(zhǎng)期大量用糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)脂肪分解，使血漿TG升高。⑤其它—肝膽?hù)榻y(tǒng)疾病、胰腺炎、長(zhǎng)期過(guò)量飲酒等。,四 血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系（一）總膽固醇

10、 與冠心病的發(fā)病呈正相關(guān)，血清總膽固醇每降低1%，冠心病的危險(xiǎn)減少2%。以下可說(shuō)明其濃度與冠心病的關(guān)系：通過(guò)給動(dòng)物喂飼脂質(zhì)，可制造動(dòng)脈粥樣硬化的模型；人的動(dòng)脈粥樣斑塊中含有大量膽固醇結(jié)晶，膽固醇含量愈高，斑塊愈軟，病情愈不穩(wěn)定（軟斑塊是冠狀動(dòng)脈綜合癥的病理基礎(chǔ)）；臨床上動(dòng)脈粥樣硬化病人多有高血脂，遺傳性高膽固醇血癥常發(fā)生冠心??；干預(yù)性治療試驗(yàn)療效顯著。,（二）甘油三酯 傳統(tǒng)意義上的冠心病脂質(zhì)危險(xiǎn)因素是總膽固醇，尤LD

11、L-C。而TG與冠心病之間的關(guān)系一直有爭(zhēng)議。近年來(lái)的研究表明，高甘油三酯血癥可導(dǎo)致小而密的LDL增多和HDL的降低，這一脂質(zhì)三聯(lián)征稱(chēng)致動(dòng)脈粥增硬化脂蛋白譜，是冠心病新的脂質(zhì)危險(xiǎn)因素，初步肯定了富含TG的脂蛋白間接致冠心病的危險(xiǎn)性。（三）高密度脂蛋白 其具有逆轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的作用，即將動(dòng)脈壁中多余的膽固醇直接或間接轉(zhuǎn)給肝臟，經(jīng)受體途徑代謝。美國(guó)弗明漢心臟研究中心發(fā)現(xiàn)冠心病的相對(duì)危險(xiǎn)在LDL固定的情況下隨HDL下降冠心病危險(xiǎn)

12、增加，HDL增加冠心病危險(xiǎn)下降。,五治療（一）非藥物治療 為各型高血脂癥的基本治療，包括：1 飲食調(diào)節(jié)，控制總熱量、健康的飲食結(jié)構(gòu)、減少脂肪尤甘油三酯及飽和脂肪酸的攝入量、適當(dāng)增加蛋白質(zhì)和碳水化合物的比例、限制食鹽、減少飲酒及戒烈性酒。2 戒煙。3適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)鍛煉。4保持適當(dāng)?shù)捏w重。,（二）藥物治療 治療目標(biāo)：一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防，調(diào)脂目標(biāo)水平不同，根據(jù)我國(guó)《血脂異常防治建議》（1996年全國(guó)血脂

13、異常防治對(duì)策研究組制定）,,高脂血癥患者的開(kāi)始治療標(biāo)準(zhǔn)及治療目標(biāo)值*,,,,,*注 mmol/L(mg/dL) 以上TG目標(biāo)值暫定為40mg/d（1.04mmol/L)為宜。,2降脂藥物 臨床試驗(yàn)證實(shí)較多的西藥有四大類(lèi) （1）HMG-coA還原酶抑制劑—通稱(chēng)他汀類(lèi) A 降脂作用機(jī)理—抑制體內(nèi)膽固醇合成酶即HMG-coA還原酶，從而限制TC合成。并能增加肝臟LDL受體合成。 B

14、抗動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊破裂及冠狀動(dòng)脈事件的可能機(jī)理 —他汀類(lèi)對(duì)冠心病一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防的相關(guān)試驗(yàn)都顯示對(duì)冠心病事件有實(shí)質(zhì)性下降。但冠脈造影改變微小。推論是他汀類(lèi)對(duì)粥樣斑塊成份的影響大于對(duì)形狀的影響，在防止新的粥樣斑塊形成的同時(shí)穩(wěn)定斑塊。他汀類(lèi)除降低膽固醇外尚可改善內(nèi)皮功能；抗炎和穩(wěn)定斑塊；（減少脂質(zhì)核心，降低對(duì)纖維帽的張力，減少巨噬細(xì)胞，消除炎癥，增加纖維合成加強(qiáng)纖維帽等），故主張ACS患者越早應(yīng)用越好（6小時(shí)內(nèi)）。,C

15、 藥物 辛伐他汀（舒降脂）5-40mg qn；普伐他?。ㄆ绽瓏?guó)）10-40mg qn；洛伐他汀10-80mg qn；氟伐他?。▉?lái)適可）20-80mg qn；西立伐他?。ò菟关辏?.3-0.8mg qn；阿托伐他?。ò?lè)）10-80mg qn。D 適用范圍 以血TC及LDL-C增高為主的患者，一般劑量可使LDL-C降低10%—60%；TG降低10%—50%；HDL升高5%—10%。,E 禁忌 1 藥物過(guò)

16、敏；2 活動(dòng)性肝炎或無(wú)法解釋的轉(zhuǎn)氨酶升高；3 應(yīng)用某些藥物時(shí)（吉非貝齊及其它貝特類(lèi)、煙酸、環(huán)孢菌素、四氫萘酚類(lèi)鈣抗劑米貝地爾、伊曲康唑、酮康唑、及其它抗真菌唑類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌素紅霉素和克拉霉素、抗抑郁藥奈法唑酮）4 妊娠及哺乳期婦女（可致畸，可經(jīng)人乳分泌）；5 嚴(yán)重腎功能不全慎用（ccr<30ml/min）,F 付作用及應(yīng)用注意 a 肌病—偶而可引起肌病，表現(xiàn)為肌肉疼痛無(wú)力，CK總活力增高（高于正

17、常上限期10倍），罕見(jiàn)橫紋肌溶解癥可致肌紅蛋白尿癥致急性腎衰。一些藥物可增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)及嚴(yán)重程度，如貝特類(lèi)、煙酸（如上述），原先有腎功能不良（如原先有糖尿?。┹^易并發(fā)，這些病人應(yīng)少量開(kāi)始逐漸增加劑量，在較大外科手術(shù)前及較大的急性?xún)?nèi)科或外科病前宜仃用他汀類(lèi)，及時(shí)中斷治療后，大多數(shù)肌肉癥狀和增高的CK均會(huì)恢復(fù)。 b 肝臟作用 少數(shù)轉(zhuǎn)氨酶增高（高于3倍正常上限），仃止使用后可緩慢降至治療前水平，原有肝功能異常或

18、飲酒者易發(fā)生。若伴轉(zhuǎn)氨酶中度增高（小于上限3倍）常為暫時(shí)，不伴有任何癥狀，不需要中斷治療。 C 可中度提高香豆素類(lèi)藥物的抗凝效果。,（2）貝特類(lèi)（貝丁酸類(lèi)） A 作用機(jī)理 增強(qiáng)脂蛋白酯酶（LPL）作用，使血中富含TG的CM VLDL加速降解，降低血中TG水平；進(jìn)而降低LDL-C亞型小而密LDL(sLDL)的水平；同時(shí)減少肝臟VLDL分解。 B 降脂作用 主要適用于TG升高為主的患者。常用劑量可

19、使TG降低40%-50%，HDL-C增高20%，對(duì)輕中度升高的LDL-C也有所下降。 C 常用藥物 微粒化非諾貝特（力平脂）；苯扎貝特（必降脂）；吉非羅齊（諾衡、潔脂）。 D 常見(jiàn)副作用 胃腸道反應(yīng)；偶有皮疹；偶有白細(xì)胞減少；轉(zhuǎn)氨酶升高。,(3)煙酸 A 作用機(jī)理 增強(qiáng)脂蛋白酯酶(LPL)作用，降低FFA水平（肌肉氧化或儲(chǔ)存）；抑制CAMP形成使TG酶活性降低，脂肪組織中脂質(zhì)分解作用減慢，血

20、中非酯化FA濃度下降，肝臟VLDL合成減少，從而使IDL及LDL-C下降，TG下降。B 作用 常用劑量使LDL-C降低15%-30%；TG下降20%-50%；HDL-C升高20%-30%。C 常用劑型 煙酸；阿西莫斯。D 常見(jiàn)副作用 面紅耳赤；轉(zhuǎn)氨酶升高；胃腸道反應(yīng)；皮膚搔癢。國(guó)人往往難以忍受，應(yīng)用不多。,（4）       膽酸鰲合劑 阻止膽

21、酸或膽固醇從腸道吸收。國(guó)內(nèi)實(shí)際應(yīng)用甚少，此處略。,(三)其它1 外科手術(shù) 少數(shù)病例為純合子型家族性高膽固醇血癥，常規(guī)治療無(wú)效或藥物不耐受時(shí)用.2 血液凈化療法 將患者血液抽出，血漿分離去高濃度脂蛋白，再輸入新鮮血漿或代用品，又稱(chēng)血漿置換。適用于難治性高膽固醇血癥，僅維持半年。3 基因治療 尚未成熟。,（一）各型脂蛋白異常血癥的治療程 除非藥物治療外1 高膽固醇血癥（ⅡA型）：TG. HDL-

22、C正常，首選他汀類(lèi)。,2混合型高脂血癥（ⅡB型）：既有TC增高，又有TG增高，小而密的LDL-C增高。分三種情況（1）TG升高5.65mmoL/L(500mg/dL)以上，TC或LDL-C中度增高，有誘發(fā)急性胰腺炎的危險(xiǎn)，則應(yīng)首選貝特類(lèi)將TG降下來(lái)，并可改變小而密的LDL，升高HDL-C，而改善動(dòng)脈粥樣硬化表型，即前述的脂質(zhì)三聯(lián)癥。（3）TC或LDL-C升高不顯著，TG升高也不嚴(yán)重，但兩者均已明顯超過(guò)正常，則選他汀類(lèi)

23、或貝特類(lèi)均可。若病人是冠心病或其它動(dòng)脈粥樣硬化的患者，則他汀類(lèi)更好。,3高甘油三酯血癥（Ⅳ型）（1）首先強(qiáng)調(diào)非藥物治療，包括控制飲食、減輕體重、 減少飲酒尤其戒烈性酒等。（2）若不能將TG降至4.07mmoL/L(360mg/dL)以下，宜選貝特類(lèi)。（3）若已確診冠心病或其它心血管病或糖尿病患者，宜在非藥物治療同時(shí)并用貝特類(lèi)，目標(biāo)是將TG降至1.7mmoL/L(150mg/dL)以下。,4 低高密度脂蛋白血癥(H

24、DL-C低下) （1）單純HDL-C低下應(yīng)以非藥物治療為主，某些研究顯示，長(zhǎng)期堅(jiān)持適當(dāng)有氧運(yùn)動(dòng)、小量紅葡萄酒具有升高HDL-C作用。（2）藥物升高HDL-C最明顯的是煙酸，可高達(dá)20%-30%，他汀類(lèi)一般在10%左右。,降脂過(guò)程應(yīng)注意:1 密切觀察副作用，尤開(kāi)始用藥的2-3個(gè)月應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝腎功能、血常規(guī)、肌酶。 2 應(yīng)長(zhǎng)期用，原發(fā)性血脂異常往往有遺傳因素及環(huán)境因素，治療是長(zhǎng)期的，尤冠心病的二級(jí)預(yù)防，先達(dá)標(biāo)，后