早產(chǎn)兒呼吸暫停診療新進展高喜容

1、早產(chǎn)兒呼吸暫停,湖南省兒童醫(yī)院 新生兒科 高喜容2016年2月,早產(chǎn)兒最初幾天所面臨的問題,呼吸問題：RDS 呼吸暫停喂養(yǎng)、液體與血糖問題感染體溫維持,早產(chǎn)兒呼吸暫停（AOP）： 呼吸停止≥20s或不足20秒但伴有心動過緩(心率 <100 次/分)及發(fā)紺(SpO2≤80%)，持續(xù)≥4s，目前主要通過 心電監(jiān)護/血氧儀作出診斷 ?周期性呼吸：

2、 呼吸形式的變化，呼吸及呼吸停止交替出現(xiàn)且呼吸 停止≥３次/分，持續(xù)時間＞3s，一般無心率和皮膚 顏色的改變,AOP的類型,?中樞性呼吸暫停：呼吸運動和氣流均停止 10-25% ?阻塞性呼吸暫停：存在呼吸運動，但氣流停止 10-25% ?混合性呼

3、吸暫停：在同一次呼吸暫停發(fā)作中出現(xiàn)中樞性和阻塞性呼吸暫停的表現(xiàn)；或者在一段時間內(nèi)多導(dǎo)睡眠圖先后記錄到中樞性呼吸暫停發(fā)作和阻塞性呼吸暫停發(fā)作 50-75% Apnea of prematurity: from cause to treatment Eur J Pediatr (2011) 170:1097–1105,AOP的發(fā)生率與胎齡密切相關(guān),?國外報告胎齡34周以下的早產(chǎn)兒發(fā)病率高達85%

4、 胎齡越小發(fā)生比例越高 ?國內(nèi)近年來報告AOP發(fā)病率約為23% 在極低出生體重兒發(fā)病率高達90% ?胎齡越小,AOP消失需要的時間越長 Henderson-Smart DJ et al, Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001;3. 趙婧等, 早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進展。 臨床兒

5、科雜志，2012；30,（3）:291-294,AOP的終止時間與胎齡呈負相關(guān),胎齡<34周 呼吸暫停足月時消失（37-40周） ?胎齡<28周 糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）,胎齡<34周 呼吸暫停足月時消失（37-40周） ?胎齡<28周 糾正胎齡足月后仍可持續(xù)（43周）,Scott A. Lorch ,et al.Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolu

6、tion in Premature Infants. Pediatrics. 2011;128(2): e366-e373,中樞是產(chǎn)生和調(diào)節(jié)呼吸運動的核心,延髓：自主無意識的呼吸 基本節(jié)律 ?腦橋：呼吸調(diào)節(jié)中樞, 調(diào)節(jié)呼吸的頻率和時間 ?機體多種感受器的傳入沖動： 可以通過反射影響呼吸運動 如條件性反射和化學(xué)性反射,神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的過程,胎齡

7、 神經(jīng)發(fā)育 3-4周 起始 10-20周 胚胎生發(fā)層基質(zhì)(GM)神經(jīng)細胞發(fā)源地， 分化為各種功能神經(jīng)元 24周 逐漸出現(xiàn)成熟少突膠質(zhì)細胞 24-32周 胚胎生發(fā)層基質(zhì)提供成膠質(zhì)細胞 并分化 成少膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞,早產(chǎn)兒呼吸中樞調(diào)節(jié)障礙,延髓的中樞化學(xué)感受器,早

8、產(chǎn)兒CNS結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育不全,中樞化學(xué)感受器敏感性低,對CO2 升高的反應(yīng)性降低,并抑制肺牽張反射 ?低氧時外周化學(xué)感受器對呼吸中樞的興奮作用---不足以克服低氧對中樞的直接抑制作用,田欣等, 早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)病機制的研究進展。重慶醫(yī)學(xué)，2010;39(17):2387-2389.,早產(chǎn)兒呼吸特點,呼吸淺快且節(jié)律不規(guī)則，主要是膈肌運動腹式呼吸 快動眼睡眠(REM)時，呼吸不規(guī)則加重 對低氧的反應(yīng)表現(xiàn)為雙期性，短暫通氣頻率增加后出現(xiàn)

9、較長時間的通氣下降 對高碳酸血癥的反應(yīng)表現(xiàn)為延長呼氣時間，而非增加呼吸頻率或潮氣量，最終使每分通氣量下降 存在喉黏膜反射，刺激早產(chǎn)兒喉粘膜會導(dǎo)致呼吸暫停、心動過緩及低血壓 趙婧等, 早產(chǎn)兒呼吸暫停診治進展。臨床兒科雜志，2012；30,（3）:291-294,早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療,非藥物治療改變體位解除氣道梗阻，頭抬高15度俯臥物理刺激吸氧CP

10、AP , NIPPV機械通氣藥物治療甲基黃嘌呤類甲黃嘌呤類藥物+nCPAP？,Bhatia J, Clin Pedri, 2000 39 327-336,早產(chǎn)兒呼吸暫停（Apnea of prematurity）,藥物治療：甲黃嘌呤類藥物，多沙普侖； 目前“推崇”首選的治療藥物：咖啡因（枸櫞酸咖啡因）,單純的C

11、PAP對中樞刺激作用不明顯,CPAP對有呼吸道阻塞的早產(chǎn)兒AOP具有一定緩解作用 但對中樞性效果并不是十分有效 CPAP可在于藥物治療效果欠佳時的聯(lián)合使用 ？？？ ------藥物治療是基礎(chǔ)，單純的輔助通氣不能代替藥物 OP Mathew .Apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies, Journal of Peri

12、natology.2011,31:302–310 G. Moriette ,et al.Apnea of prematurity: what's new? Archives de pédiatrie ,2010,17:186–190,藥物治療AOP治療的基礎(chǔ),甲基黃嘌呤類藥物的作用機制為： 透過血腦屏障，與腺苷受體A1、A2、A2a、A2b和A3結(jié)合發(fā)揮作用 增加中樞對CO2的敏感性/刺激呼吸 增

13、加膈肌收縮力 AOP ↓ 降低由低氧引起的呼吸抑制 毛健, 早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621 OP Mathew .Apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies, Journal of Perinatolog

14、y .2011,31:302–310,,AOP監(jiān)測,心肺監(jiān)護儀：梗阻性AOP表現(xiàn)心動過緩 脈搏血氧儀：單純呼吸暫停不伴SpO2下降和心動過緩 難以監(jiān)測 Steven MS,Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 24 (2010) 323–336過濾胸阻抗技術(shù)：監(jiān)測

15、中樞性呼吸暫停，更早發(fā)現(xiàn)AOP Hoshik Lee，et al. A new algorithm for detecting central apnea in neonates. IOP Publishing.2012 33:1-17,興奮呼吸中樞是控制AOP的核心,AOP發(fā)生的中樞機制主要包括： 中樞化學(xué)敏感性降低 缺氧對通氣反應(yīng)的抑制 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)上調(diào)(GABA,腺苷)星形膠質(zhì)發(fā)育不成熟等 -----

16、-刺激呼吸中樞是AOP治療的基礎(chǔ)環(huán)節(jié) 毛健, 早產(chǎn)兒呼吸暫停與間歇性缺氧。中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2014；21(10)：617-621,枸櫞酸咖啡因的發(fā)展史,,,1970,2000,2005,2011,,2006,2013,使用咖啡因自制制劑,枸櫞酸咖啡因FDA獲批,CAP短期數(shù)據(jù)新英格蘭雜志發(fā)表CAP中期數(shù)據(jù)新英格蘭雜志發(fā)表CAP長期數(shù)據(jù)2012年JAMA發(fā)表,倍優(yōu)諾®歐洲上市,歐洲指南推薦,倍優(yōu)諾®登陸中國

17、,1990,歐美茶堿和氨茶堿淘汰,內(nèi)容,使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價值,為何在1990年后，歐美開始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治療？,咖啡因的藥代動力學(xué)優(yōu)于氨茶堿,陳超。早產(chǎn)兒呼吸暫停的防治。小兒急救醫(yī)學(xué)2003年8月第10卷第4期，204-206,理由1,咖啡因的藥代動力學(xué)優(yōu)于氨茶堿口服或靜脈均可,Pediatr Drug 200

18、1;3(1):61,理由1,咖啡因的藥代動力學(xué)優(yōu)于氨茶堿,,,80mg/kg-loading dose,20mg/kg-loading dose,47.4(18.9-79.8),14.7(4.8-25),Charles BG,et al-110 ELBW-DOL12-27W-30WThe Drug Monit.2008;30:709-716.,理由1,咖啡因?qū)ο到y(tǒng)功能反應(yīng)與茶堿比較,理由2,Adapted with permissio

19、n of the publisher from Aranda JV, Cook CE,Gorman W,et al .Pharmacokinetic Profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea J Pediatr 1979:94:663-668,咖啡因?qū)χ袠泻秃粑拇碳?yōu)于茶堿,枸櫞酸咖啡因全球注冊臨床,,研究背景：甲基黃嘌呤已使用了二十多年，但并未進行過

20、任何安慰劑對照試驗來確認其療效。需要一項多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照臨床研究來確認。,篩選,,隨機,1：1,安慰劑37例,枸櫞酸咖啡因45例負荷劑量20mg/kg維持劑量 5mg/kg,28–32 周孕后期且出生超過 24 小時的或 24 小時之內(nèi)呼吸暫停發(fā)作六次以上,主要終點：觀察10天內(nèi)的AOP發(fā)生率改變,,第12天進入開放標簽,理由3,Erenberg A et al. Caffeine Citrate for the

21、Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,枸櫞酸咖啡因治療7-10天，AOP發(fā)作次數(shù)減少≥50%和AOP終止患兒比例顯著高于安慰劑組,AOP發(fā)作次數(shù)減少≥ 50%和AOP終止的患兒比例,P=0.02,P=0.005,Erenberg A et al.

22、 Caffeine Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind.Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,枸櫞酸咖啡因治療7-10天，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相似,枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率,Erenberg A et al. Caffeine

23、Citrate for the Treatment of Apnea of Prematurity: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Pharmacotherapy. 2000 Jun;20(6):644-52.,P Value: Ns,,,咖啡因與茶堿的隨機臨床試驗解讀,M Skouroliakou et al. Journal of Paediatrics and Child H

24、ealth 45 (2009) 587–592,主要觀察終點：AOP發(fā)生次數(shù)的改變次要觀察終點兩個藥物的血漿濃度和呼吸暫停發(fā)生相關(guān)性是否需要血藥濃度監(jiān)測,,隨機,1：1,茶堿37例負荷劑量4.8 mg/kg維持劑量 2 mg/kg,枸櫞酸咖啡因33例負荷劑量20mg/kg維持劑量 5mg/kg,使用至34周,理由4,3次AOP治療使用24h<3次AOP預(yù)防使用,研究主要終點顯示咖啡因控制呼吸暫停的發(fā)生似乎

25、占優(yōu),Apnea events / day,Days,M Skouroliakou et al. Journal of Peadiatrics and Child Health 45 (2009) 587–592,P=0.1224,甲基黃嘌呤類藥物治療AOPMeta分析,理由5,Henderson-Smart DJ, This is a reprint of a Cochrane review, prepared and mainta

26、ined by The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2013, Issue 3,咖啡因和茶堿不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析,0.005,0.1,1,10,200,支持咖啡因,支持茶堿,,,,,匯總分析證實：咖啡因治療AOP更安全,Henderson-Smart DJ, This is a reprint of a Cochrane review,

27、 prepared and maintained by The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2013, Issue 3,為何在1990年后，歐美開始淘汰茶堿和氨茶堿用于呼吸暫停的治療？,理由1：咖啡因的藥代動力學(xué)特性優(yōu)于氨茶堿理由2：咖啡因?qū)χ袠泻粑碳?yōu)于茶堿理由3：咖啡因治療AOP療效顯著理由4：咖啡因控制呼吸暫停的發(fā)生比茶堿較優(yōu)理

28、由5：咖啡因比其他甲基黃嘌呤藥物AOP更安全,內(nèi)容,使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價值,,倍優(yōu)諾®標準劑量的推薦,負荷劑量20mg/kg,維持劑量5mg/kg,常規(guī),維持劑量5mg/kg,維持劑量5mg/kg,維持劑量5mg/kg,≥34周,,負荷劑量20mg/kg,進階,維持劑量5mg/kg,維持劑量5mg/kg,

29、維持劑量5mg/kg,≥34周,負荷劑量20mg/kg,,負荷劑量20mg/kg,進階,維持劑量10mg/kg,維持劑量10mg/kg,維持劑量10mg/kg,≥34周,維持劑量10mg/kg,倍優(yōu)諾使用說明書,優(yōu)化劑量的研究,試驗設(shè)計：回顧性分析美國北卡羅來納州兒童醫(yī)院09年－11年小于28周的早產(chǎn)兒使用不同維持劑量咖啡因后，治療的結(jié)果試驗結(jié)果：89位，中位體重0.844kg，使用維持劑量低于 7.9 mg/kg/

30、day的患者中94.1％的早產(chǎn)兒需要其他治療方法介入。而維持劑量 >7.9 mg/kg/day的早產(chǎn)兒只有76.3%需要其他治療方法的介入。并且心動過速的發(fā)生無差異。,咖啡因的最優(yōu)劑量問題，倍優(yōu)諾中國上市后將會被不斷探索,SJ Francart, et al.J Pediatr Pharmacol Ther 2013;18(1):45–52,內(nèi)容,使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡

31、34周的優(yōu)勢咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價值,枸櫞酸咖啡因里程碑研究CAP研究試驗設(shè)計,,體重<1250g同意出生10天內(nèi)接受咖啡因治療N＝2006,枸櫞酸咖啡因組N＝1006,1：1,安慰劑N＝1000,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. Sc

32、hmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902.,負荷劑量20mg/kg，維持劑量5mg/kg，如持續(xù)AOP，維持劑量增加至10mg/kg兩組用藥停止時間平均為至胎齡34周主要研究終點為出生后18-21個月時，死亡率、腦癱、認知功能發(fā)育遲緩

33、、耳聾以及失明發(fā)生率；次要研究終點為出生后5年，死亡率、1項或多項運動障礙 、認知功能障礙 、健康狀況不佳、耳聾以及失明發(fā)生率,R,在10天內(nèi)治療如AOP反復(fù),可以采用非藥物治療的手段進行干預(yù),出生10天后進入開放試驗階段,,兩組主要比較10天內(nèi)使用或不使用咖啡因的結(jié)果所有患者平均第三天開始服用咖啡因或安慰劑咖啡因治療組使用咖啡因時間為37天，糾正胎齡34周,入組人群分析,37,兩組人群分組完全隨機，無明顯差異,Schmidt B

34、 et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21. Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-902.,

35、枸櫞酸咖啡因治療組BPD發(fā)生率顯著 低于安慰劑組,枸櫞酸咖啡因組和安慰劑組BPD發(fā)生率,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,P<0.001 OR=0.63,枸櫞酸咖啡因治療組需要治療的動脈導(dǎo)管未閉（PDA）患者比例顯著低于安慰劑組,枸櫞酸咖啡因組和安慰劑組需

36、要治療的動脈導(dǎo)管未閉患者比例5,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2006 May 18;354(20):2112-21.,患兒比例（%）,枸櫞酸咖啡因治療組提前一周撤機,Schmidt B et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 200

37、6 May 18;354(20):2112-21.,枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組死亡或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異?；純罕壤?,Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-1902.,P=0.008 OR=0.78,與安慰劑組相比，枸櫞酸咖啡因治療組死亡

38、或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異?；純罕壤@著降低,患兒比例（%）,枸櫞酸咖啡因治療組和安慰劑組腦癱患兒比例6,Schmidt B et al. Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. N Engl J Med. 2007 Nov 8;357(19): 1893-1902.,P=0.009 OR=0.58,患兒比例（%）,與安慰劑組相比，枸櫞酸咖啡因治療組腦癱比

39、例顯著降低,NEJM 2006; 354:2112-21,NEJM 2007; 357: 1893-1902,證實咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停有效證實咖啡因的安全性 (短期和長期)咖啡因使用至糾正胎齡34周能減少BPD，PDA的發(fā)生率咖啡因使用至糾正胎齡34周能減少神經(jīng)發(fā)育障礙,CAP研究小結(jié),內(nèi)容,使用咖啡因治療AOP的理由咖啡因治療AOP的最佳劑量探討使用咖啡因到糾正胎齡34周的優(yōu)勢咖啡因?qū)OP的預(yù)防是否具有臨床價值,CA

40、P研究的亞組分析,CAP研究中不同亞組：治療AOP、預(yù)防AOP以及幫助拔管三個不同亞組分析正壓通氣ETT和非損傷性或無輔助通氣的分析早期治療（3天）分析,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,三組不同治療目的療效對照,,,,,,,,,,,,,Davis et al .The Journal of pediatrics March 20

41、10 Vol. 156, No. 3,但是，咖啡因預(yù)防對BPD和PDA獲益顯著,BPD和PDA的發(fā)生率上，預(yù)防治療仍具有臨床參考價值,,,,,,,,,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,Favors caffeine,Favors placebo,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,咖啡因預(yù)防同樣可以提早撤機時間,-4,-2,0,2,

42、4,支持咖啡因,支持安慰劑,,,,,,,,,,,,,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,早期治療組優(yōu)勢明顯,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,早期治療組在撤機時間上更具臨床獲益,-4,-2,0,2,4,Favors caffeine,Favo

43、rs placebo,,,,,,,,,,Davis et al .The Journal of pediatrics March 2010 Vol. 156, No. 3,2013歐洲RDS指南對AOP治療的藥物推薦,,早產(chǎn)兒呼吸暫停應(yīng)該使用咖啡因治療（A）咖啡因有助于準備撤機的早產(chǎn)兒（A）有機械通氣高危因素,體重低于1250g,需要無創(chuàng)呼吸機輔助通氣的早產(chǎn)兒，同樣應(yīng)使用咖啡因（B）,研究結(jié)論,咖啡因卓越的藥代動力學(xué)以及臨床獲益成

44、為AOP治療的首選咖啡因可以幫助拔管提高成功率，提早撤機時間咖啡因的安全范圍遠優(yōu)于其他甲基黃嘌呤類藥物，咖啡因的劑量優(yōu)化將進一步被中國專家確認，期待中國個體化治療的探索CAP研究證實，使用咖啡因至34周臨床獲益明顯，降低BPD和PDA的發(fā)生率，提高生存質(zhì)量，降低腦癱的發(fā)生率預(yù)防咖啡因能夠降低BPD和PDA的發(fā)生，提早撤機時間，具有藥物經(jīng)濟學(xué)意義。,早產(chǎn)兒咖啡因使用適應(yīng)癥---中國？湖南？,早產(chǎn)兒呼吸暫停 頻繁發(fā)作