早產(chǎn)新進展楊華光

1、先兆早產(chǎn)、早產(chǎn)的研究進展,第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科 楊華光,美國：2001年有28,000例新生兒死于出生后的一年內(nèi)，其中2/3是早產(chǎn)；早產(chǎn)兒能否存活主要取決于胎齡；從死亡或嚴重的病率來看，并發(fā)癥多發(fā)生于26周前的早產(chǎn)兒，24周前的全部都有并發(fā)癥；,一、流行病學(xué)資料,二、早產(chǎn)的發(fā)病率,美國為12.1％，法國：5.3％（單胎），47.8％（雙胎），中國：5～15％，先兆早產(chǎn)為20%-28％新生兒死亡75%發(fā)生于早產(chǎn)兒，其中2/3

2、以上發(fā)生于孕齡<32周的早產(chǎn)兒。在發(fā)達國家，孕齡≥32周的早產(chǎn)兒幾乎100%可存活。,三、先兆早產(chǎn)、早產(chǎn)的定義,孕28周至不足37周間分娩者。先兆早產(chǎn)：孕28周至不足37周，宮縮每次間隔<10分鐘，伴有宮頸管縮短，但宮口擴張≤2cm，頸管消退<75%；早產(chǎn)臨產(chǎn)：孕28周至不足37周，規(guī)律宮縮（20min≥4次，持續(xù)≥30秒，伴宮頸管縮短≥75%，宮口擴張≥2cm以上。,四、早產(chǎn)的分類,自發(fā)性早產(chǎn)：75%；治療性早

3、產(chǎn)：25%，妊娠并發(fā)癥或合并癥需要提前終止妊娠者，即醫(yī)源性或復(fù)雜的病理產(chǎn)科因素。,四、早產(chǎn)分類,＜28w，極早產(chǎn)(流產(chǎn))；28-31w，早早產(chǎn)；32-36w，輕微早產(chǎn)； 32-33w，輕早產(chǎn)； 34-36w，微早產(chǎn)。,五、早產(chǎn)的原因,內(nèi)科及產(chǎn)科的并發(fā)癥；絨毛膜羊膜炎宮頸機能不全、宮頸擴張下生殖道的感染牙周病,早產(chǎn)的原因,28%單胎早產(chǎn)中：約一半為先兆子癇，1/4胎兒窘迫，1/4FGR、胎盤早剝

4、、胎兒死亡；72%為自然早產(chǎn)，有或無早破膜。,內(nèi)科及產(chǎn)科的并發(fā)癥,20%早產(chǎn)發(fā)生于無臨床感染、胎膜完整的病例，經(jīng)腹羊膜腔穿刺發(fā)現(xiàn)有細菌、病毒的產(chǎn)物；609例胎膜完整的剖宮產(chǎn)中,肯定在絨毛膜羊膜發(fā)現(xiàn)微生物者，早產(chǎn)明顯地?；大腸桿菌可滲透存活的膜，因此胎膜對上行感染不是絕對的屏障。,早產(chǎn)的原因,絨毛膜羊膜炎,宮頸機能不全：增加早產(chǎn)機會。評估對宮頸擴張行宮頸環(huán)扎的價值，5份回顧，2份隨機，4/7認為有利,其余認為無效。宮頸擴張：孕中期

5、后的無癥狀宮頸擴張可引起早產(chǎn)分娩，但有的作者證實產(chǎn)前宮頸的擴張并不影響早產(chǎn)及早產(chǎn)分娩干預(yù)的頻率。,早產(chǎn)的原因,宮頸因素,24～28周2929例滴蟲及霉菌感染，不增加早產(chǎn)；滴蟲孕婦，新生兒LBW ?，早產(chǎn)?，圍產(chǎn)死亡?2倍；沙眼衣原體并不增加早產(chǎn)的發(fā)生，414例衣原體感染，隨機接收紅霉素或?qū)φ?，早產(chǎn)的發(fā)生率相似。,早產(chǎn)的原因,下生殖道的感染,細菌性陰道病：與羊水感染的機制相似，常伴有流產(chǎn)、早產(chǎn)、早產(chǎn)胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、羊水感染。

6、牙周?。嚎谇坏募毦绕涫菂捬蹙?梭桿菌、嗜二氧化碳嗜細胞菌屬)常伴有孕婦的上生殖道的感染。孕婦有牙周炎與對照相比7倍增加早產(chǎn)。24～28周有牙周病在32周前分娩4倍，牙周病干預(yù)能明顯降低37周前早產(chǎn)發(fā)生。,早產(chǎn)的原因,下生殖道的感染,六、先兆早產(chǎn)的表現(xiàn),肚子發(fā)緊下腹墜脹腰背酸痛見紅或血性分泌物輕微的宮縮。,六、早產(chǎn)的表現(xiàn),有痛性或無痛性宮縮，如盆腔的受壓感，月經(jīng)樣痙攣痛，陰道流水樣分泌物；這些癥狀體征是早產(chǎn)的征象，常在24小時

7、后出現(xiàn)早產(chǎn)。,七、早產(chǎn)的預(yù)測－超聲檢查,妊娠期宮頸長度正常值：經(jīng)腹3.2-5.3cm，經(jīng)陰道：3.2-4.8cm，經(jīng)會陰：2.9-3.5cm；宮頸長度>3cm是排除早產(chǎn)發(fā)生的較可靠指標；對有先兆早產(chǎn)癥狀者應(yīng)動態(tài)監(jiān)測宮頸長度；漏斗狀宮頸內(nèi)口可能是暫時的，伴宮頸長度縮短才有意義。,七、早產(chǎn)的預(yù)測－胎兒纖維結(jié)合素,糖蛋白，由不同類型細胞及羊膜所產(chǎn)生，在母血及羊水中濃度高，在種植及維持胎盤連粘方面起作用；fFn酶聯(lián)免疫法測定，&g

8、t;50ng/ml為陽性。避免標本被母血或羊水污染，在妊娠20～35周時測出，是發(fā)生早產(chǎn)的有力指標。,正常妊娠20周前，陰道后穹隆分泌物中可呈陽性改變，22－35周間，應(yīng)呈陰性，36周后，可呈陽性。在正常妊娠的22-35周之間，宮頸陰道分泌物中的fFN的含量<50ng/ml。在此期間，如fFN含量≥50ng/ml，則表明有可能發(fā)生早產(chǎn)。,胎兒纖維結(jié)合素--試紙條,標本收集：陰道窺鏡檢查時，用專用滅菌拭子在陰道后穹隆處，輕輕蘸取

9、宮頸陰道分泌物約10秒鐘。取出拭子，將拭子頭插入含有緩沖液的試管內(nèi)，充分混合10-15秒。拭子應(yīng)該盡可能在試管內(nèi)壁上滾動，以便保證標本盡可能多地溶于緩沖液之中。然后丟棄拭子。將測試條下端插入緩沖液中，準確放置10分鐘。取出測試條，如出現(xiàn)兩條線，則結(jié)果判定為陽性，否則請繼續(xù)觀察20分鐘，并進行結(jié)果判讀。,評價—fFN和宮頸,隨機試驗表明：先兆早產(chǎn)者如果fFN陰性，很少住院，?住院日數(shù)。404例妊娠，在22～34周陽性結(jié)果，一周內(nèi)分娩3

10、0%，二周內(nèi)分娩41%；陽性fFN的干預(yù)：陽性值可能提示感染，但抗微生物治療作用，在16317位婦女中，無明顯作用。如果宮頸長度>30mm或fFN陰性，早產(chǎn)的概率不大，從臨床的角度看，醫(yī)生也能利用上述檢查避免不必要的處理，或以更慎重的方式應(yīng)用皮質(zhì)激素。,孕32周之前發(fā)生早產(chǎn)的相對危險度,八、早產(chǎn)的診斷,確定孕周：根據(jù)既往月經(jīng)周期、末次月經(jīng)、前末次月經(jīng)、早孕子宮大小、宮高腹圍、早孕反應(yīng)及胎動時間等判斷。B超檢查：根據(jù)B超尤其是

11、早孕期第一次B超推算孕周與胎兒大小。一般來說，BPD≥85mm，股骨長度≥68mm，胎兒體重≥2500g。確定是否有胎膜早破。,九、早產(chǎn)的治療,1.治療目的和原則,目的：延長孕期，促胎肺成熟，改善新生兒預(yù)后作用；原則：抑制宮縮、臥床休息、促胎肺成熟、抗生素應(yīng)用、病因治療和支持療法，必要時宮內(nèi)轉(zhuǎn)運。,2.繼續(xù)妊娠的條件,胎兒存活、無宮內(nèi)窘迫、無畸形；估計出生后生活能力低；宮頸口擴張<4cm；伴有內(nèi)外科合并癥或產(chǎn)科并發(fā)癥但不

12、加重，病情也不影響胎兒存活。有或無早破膜,3.先兆早產(chǎn)的治療,一般治療,左側(cè)臥位，以提高子宮胎盤血流量，降低子宮活性，使子宮肌松弛，從而減少自發(fā)性宮縮。也有研究顯示，僅僅臥床休息并不能減少早產(chǎn)發(fā)生，反而增加患者心理壓力；靜脈滴注平衡液500～1000ml，以擴張子宮胎盤血流灌注量，減少子宮活動，按100ml/h的速度進行。在進行上述處理的同時，作肛查或陰道檢查，以了解子宮頸容受及擴張情況。如宮縮變稀、消失，盡量避免肛查或餒真，以免

13、刺激、激發(fā)前列腺素及縮宮素的分泌。通過以上處理，40%～70%的患者不需其他治療即愈。若情況不見改善，應(yīng)再次肛查或陰道檢查，以明確是否進展至難免早產(chǎn)而給予相應(yīng)處理 。,目的：控制先兆早產(chǎn)癥狀，阻斷早產(chǎn)進程。抑制宮縮的同時，判斷早產(chǎn)發(fā)生的可能性。抑制宮縮的藥物：16周前：孕激素；16周后：β2受體激動劑或β2受體激動劑＋孕激素。,藥物治療,早產(chǎn)處理中黃體酮的作用,黃體酮維持子宮靜止狀態(tài)，阻斷分娩的發(fā)動；異常的P/E比值可以解釋早產(chǎn)的

14、發(fā)生，且足月時予以黃體酮拮抗劑可以增加自然臨產(chǎn)的幾率；孕中晚期應(yīng)用黃體酮可預(yù)防早產(chǎn)的發(fā)生。,宮縮抑制劑的選擇,β2腎上腺素能受體激動劑硫酸鎂：＞1.5-2.0g/h，鈣離子通道阻滯劑：心痛定，前列腺素合成酶抑制劑：催產(chǎn)素受體拮抗劑,β2受體激動劑,硫酸舒喘靈（沙丁胺醇）FDA批準的適應(yīng)癥是平喘FDA安全等級分類屬于C類說明書上有“孕婦禁用”安寶（鹽酸利托君）1979年FDA批準FDA唯一批準用于早產(chǎn)的宮縮抑制劑F

15、DA安全等級分類屬于B類ACOG和Guideline推薦的宮縮抑制劑國家基本用藥，進入醫(yī)保目錄,宮縮抑制劑抗生素治療促胎肺成熟促進胎兒生長宮內(nèi)轉(zhuǎn)運分娩方式,4.早產(chǎn)臨產(chǎn)的治療原則,5.早產(chǎn)胎膜早破(PPROM)薈萃分析,圍產(chǎn)兒死亡率高于未破膜者；在34周前破膜者，環(huán)扎對比未環(huán)扎者，妊娠后果相當；抗微生物治療可能有利，發(fā)生絨毛膜羊膜炎、新生兒敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎等明顯減少；,臨床表現(xiàn)的絨毛膜羊膜炎的處理,絨毛膜羊膜炎

16、?胎兒及新生兒的病率升高；有惡臭的陰道分泌物是絨毛膜羊膜炎的證據(jù)，WBC升高并不是可靠指標，發(fā)熱是可靠診斷指標，?38℃意味感染；應(yīng)及早分娩。,胎膜的修復(fù),O’Brien(2002)在研究用galatin在孕早中期破膜的病例中修復(fù)胎膜。,早產(chǎn)胎膜早破推薦的處理方案,無菌窺具檢查宮頸擴張及消失情況；妊娠<34周，無母兒分娩的指征，觀察母兒情況，應(yīng)用廣譜抗生素，監(jiān)護胎心及臨產(chǎn)表現(xiàn)；若妊娠?34周，未臨產(chǎn)，開始催產(chǎn)素點滴引產(chǎn)；

17、妊娠<32w，地塞米松im，5mg/次，2次/日共4次；臨產(chǎn)或引產(chǎn)時，靜脈抗生素，預(yù)防?鏈球菌的感染。,胎膜完整的早產(chǎn),關(guān)鍵是如何能避免在34周前分娩，推薦：當有規(guī)律宮縮伴有宮口開及宮頸消失，應(yīng)使用宮縮抑制劑。糖皮質(zhì)激素增進胎肺成熟；產(chǎn)前苯巴比妥及Vk的應(yīng)用：可減少新生兒顱內(nèi)出血（不推薦二藥合用）,胎肺成熟度決定早產(chǎn)兒預(yù)后,24周前，胎肺解剖發(fā)育不健全，表面活性物質(zhì)很少，存活率極低；25-28周，胎肺解剖發(fā)育健全，但肺表面

18、活性物質(zhì)少，存活率很低；28-32周，肺表面活性物質(zhì)生成增多，需高水平新生兒科支持；32-34周，肺表面活性物質(zhì)急劇增加，胎肺接近成熟，存活率增加；大于34周，胎肺基本成熟。,不同孕周早產(chǎn)兒預(yù)后,不同孕周早產(chǎn)相關(guān)疾病和嚴重程度不同；28-32周：占遠期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病率的50％，新生兒死亡率的60％；34-37周：近足月早產(chǎn)－與足月產(chǎn)兒患病率、死亡率幾乎沒有差異；30周前，胎兒在母體內(nèi)增加1天，生存率提高3％。,不同孕周活產(chǎn)后

19、經(jīng)復(fù)蘇的嬰兒的生存情況,,存活嬰兒孕周與病率關(guān)系,,宮縮抑制劑選擇的相關(guān)因素,安寶（鹽酸利托君）,荷蘭solvay藥廠研制，1972年歐洲上市1979年經(jīng)美國FDA批準用于抗早產(chǎn)的藥物目前仍是FDA唯一認可的抗早產(chǎn)藥物FDA安全等級分級屬于B類ACOG和國內(nèi)抗早產(chǎn)Guideline的推薦用藥,安寶作用機理,選擇性與子宮平滑肌細胞膜β2受體結(jié)合，抑制鈣的釋放，降低細胞內(nèi)鈣離子濃度；降低鈣離子濃度，直接抑制肌球蛋白--肌動蛋白收縮

20、單位的結(jié)合；高選擇性的子宮β2受體激動劑。,安寶藥代動力學(xué),注射劑(50mg/支)：0.15mg/分（15滴/分），1小時達最高血藥濃度32-55ng/ml，分布半衰期6～9分鐘，消除半衰期1.7-2.6h，90％在24h內(nèi)經(jīng)尿排出。片劑(10mg/片)：單次口服10mg，30-60分鐘血藥濃度達到最高5-15ng/ml，初始半衰期為1.3小時，終末半衰期為12小時。90％在24h內(nèi)經(jīng)尿排出。生物利用度約30%。,安寶的適應(yīng)證,預(yù)防

21、妊娠20周以后的早產(chǎn)、先兆早產(chǎn),應(yīng)用方法,發(fā)現(xiàn)宮縮癥狀立刻開始靜點：100-200mg + 500ml液體，起始劑量5滴/min，每10min增加5滴直至宮縮被抑制，最大量35滴/min，維持到宮縮完全停止后繼續(xù)維持12-18小時以上；結(jié)束輸注前半小時，口服片劑10mg, 最初24h內(nèi)，1次/2h，即12片/日，此后10～20mg，1次/4-6h，維持7-10天。24小時后，即第二天2片/4小時（12片/天）；第三天2片/6小時（8片

22、/天）；共4盒出院帶藥，第四天至第十天2片/6小時（8片/天）；共6盒。,“梯形”規(guī)范應(yīng)用方法,鹽酸利托君（安寶）用法,靜脈點滴最大劑量35滴/分鐘心率控制在140次/分鐘以下控制輸液量不超過2500ml/日口服片劑最大劑量不超過12片/日,孕婦和胎兒心率加快,溝通、知情；從低劑量開始靜點，給患者適應(yīng)的時間；心血管反應(yīng)與宮縮抑制可通過調(diào)整給藥劑量和速度得到平衡控制，宮縮抑制后可適當減小滴速至維持宮縮抑制的最小劑量，超過120次

23、/分鐘可適當減小滴速；β受體衰減效應(yīng)使孕婦胎兒心率可趨于平穩(wěn)；,安寶臨床應(yīng)用優(yōu)勢,FDA唯一批準和ACOG推薦的預(yù)防早產(chǎn)的藥物，可以選擇性作用于子宮β2受體，抑制子宮平滑肌收縮頻率與強度；顯效時間快，有效提高分娩孕周，延長妊娠天數(shù)，改善新生兒結(jié)局；安全閾值寬，較硫酸鎂安全有效；宮縮抑制與心血管反應(yīng)可平衡調(diào)節(jié)；遠期隨診至7-9歲，兒童體格、智力發(fā)育等與未用藥組無差異。,應(yīng)用安寶的監(jiān)護,加強監(jiān)測：前4h每30min監(jiān)測1次，4h后

24、定期監(jiān)測；靜點安寶后的前4個小時做心電監(jiān)護，4小時后可定期監(jiān)測各項生命體征：血壓、脈搏、心率； 監(jiān)測宮縮情況；應(yīng)用安寶前需做糖尿病篩查，應(yīng)用安寶則密切觀察，必要時聯(lián)合應(yīng)用胰島素； 血鉀：靜點安寶1周以上，需要監(jiān)測血鉀，必要時補鉀。,硫酸鎂,足夠濃度的鎂離子可改變肌層的收縮力，為鈣離子的拮抗劑。臨床觀察藥理劑量的硫酸鎂可抑制臨產(chǎn)；Cotton(1984)在54例用硫酸鎂、羥芐羥麻黃堿為對照，結(jié)果幾乎無差異；用硫酸鎂需密

25、切監(jiān)測高鎂血癥，注意其毒性。,硫酸鎂使用方法,首量4-6g，20分鐘內(nèi)滴注完；維持劑量2±0.3g/h宮縮抑制后，以此劑量維持滴注4-6h最大劑量6g/h，30g/日，液量100ml/h.,硫酸鎂注意事項,禁忌癥：重癥肌無力，腎捐害，心肌梗塞發(fā)作史；監(jiān)測鎂中毒，定時監(jiān)測呼吸、尿量、膝反射，備鈣劑；副反應(yīng)：出汗、發(fā)熱、面色潮紅、惡心、嘔吐、頭痛、心悸、肺水腫胎心基線變異減低，有循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)顯示硫酸鎂較鹽酸利托君顯著增加

26、新生兒死亡率,其他,心痛定：鈣離子通道阻斷劑，硫酸鎂結(jié)合心痛定使用有潛在的風(fēng)險宮縮抑制劑：Atosiban（阿托西班），催產(chǎn)素受體拮抗劑。美國臨床實驗表明:未能改善新生兒預(yù)后，卻與明顯的新生兒病率有關(guān)。FDA及《威廉姆斯產(chǎn)科學(xué)》否定“阿托西班”的臨床有效性。,宮縮抑制劑用于早產(chǎn)的總結(jié),對多數(shù)孕婦只能暫時抑制宮縮而不能預(yù)防早產(chǎn)；薈萃分析Gyetvai(1999)雖然妊娠可以延長足以使用皮質(zhì)激素促胎肺成熟，但不改進圍產(chǎn)預(yù)后；Berkm

27、an(2003)復(fù)習(xí)60分報道，宮縮抑制劑可延長孕期，但β受體激動劑并不優(yōu)于其它宮縮抑制劑，且有潛在的母危險，不推薦持續(xù)宮縮抑制治療。,推薦的早產(chǎn)的思維方法,肯定是早產(chǎn)還是臨產(chǎn)？小于34周的妊娠如無母兒分娩的指征，密切觀察監(jiān)護宮縮幾胎心情況。系列檢查評估宮頸的變化。小于34周的妊娠予以糖皮質(zhì)激素，以促胎肺成熟；妊娠小于34周，產(chǎn)程未進展，應(yīng)試圖抑制宮縮，延遲分娩以促胎肺成及預(yù)防感染；妊娠大于34周，監(jiān)測產(chǎn)程進展及胎兒的狀況進入

28、活躍分娩，用抗生素預(yù)防B鏈感染,推薦的早產(chǎn)的處理方法,黃體酮20mg，肌注，1次/天，共5～7天。安寶應(yīng)用。促胎肺成熟：孕周小于34周者（合并糖尿病者為36周）應(yīng)用地塞米松5mg，肌注，每日2次，連續(xù)2～3日。合并宮頸機能不全者：可以考慮行宮頸環(huán)扎術(shù)。合并胎膜早破者：檢查宮頸擴張情況；妊娠<34周者，地塞米松促胎肺成熟，?34周者引產(chǎn)；臨產(chǎn)或引產(chǎn)時，靜脈應(yīng)用抗生素。胎膜完整者：盡可能避免在34周前分娩。產(chǎn)前VitK1應(yīng)

29、用：每日10mg肌注，共3～5天。,產(chǎn)間處理,盡量在三級醫(yī)院分娩；臨產(chǎn)時注意異常的胎心率及子宮收縮，可行胎心-宮縮連續(xù)監(jiān)護；預(yù)防新生兒B鏈感染：推薦用青霉素或氨芐青霉素，每6時一次，直至分娩。胎頭到達會陰部時，行會陰側(cè)切（不支持常規(guī)產(chǎn)鉗），并作好新生兒復(fù)蘇的準備；預(yù)防新生兒顱內(nèi)出血：剖宮產(chǎn)可避免創(chuàng)傷，防止該并發(fā)癥的發(fā)生。,早產(chǎn)兒的處理,有窒息者，應(yīng)迅速吸出氣管內(nèi)液后輸氧，必要時氣管插管、加壓呼吸；在清理呼吸道、復(fù)蘇的同時，立即